Los antidepresivos son una clase de fármacos , pertenecientes a la categoría de fármacos psicotrópicos , que se utilizan en el tratamiento de diversas enfermedades psiquiátricas, como los trastornos depresivos ( depresión mayor , distimia ), trastornos de ansiedad y del estado de ánimo, pero también afecciones que no son puramente psiquiátricas.
Los fármacos más comúnmente asociados a esta clase son los inhibidores de la monoaminooxidasa ( IMAO ), los antidepresivos tricíclicos ( ATC ), los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina ( ISRS ) y la serotonina-norepinefrina ( IRSN ), los antidepresivos atípicos (o de segunda generación ). Su eficacia, mecanismo de acción y efectos secundarios se estudian continuamente y los convierten en una de las clases de medicamentos más estudiadas.
A pesar de su nombre, los antidepresivos no solo se utilizan en el tratamiento de los trastornos depresivos, sino que han demostrado su eficacia en el tratamiento de otras afecciones como los trastornos de ansiedad (ansiedad generalizada y ataques de pánico), el trastorno obsesivo compulsivo , la nutrición (anorexia y bulimia, los atracones patológicos ), el trastorno de estrés postraumático, algunos trastornos de la esfera sexual (como la eyaculación precoz o las parafilias patológicas ) y algunos trastornos mediados por hormonas (como la dismenorrea , los sofocos posmenopáusicos, la depresión posmenopáusica-parto o el trastorno disfórico premenstrual ). Solos o junto con anticonvulsivos (por ejemplo, carbamazepina o valproato ), algunos de estos medicamentos se pueden usar para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y el abuso de sustancias . Los antidepresivos a veces se usan para tratar otras afecciones no psiquiátricas, como migrañas , dolor crónico , enuresis nocturna , fibromialgia , [1] trastornos del sueño o ronquidos . [2] [3]
Al tener un número tan grande de indicaciones terapéuticas, son literalmente utilizados por millones de personas: según el estudio IPSAD de la CNR ( Encuesta de población italiana sobre el alcohol y otras drogas ), el 5,5% de la población italiana (es decir, casi 2,5 millones de personas) toma antidepresivos y su uso crece constantemente. [4]
En el tratamiento de la depresión mayor y los trastornos de ansiedad, el NICE ( National Institute for Health and Care Excellence , Reino Unido) recomienda su uso únicamente cuando otras intervenciones psicológicas y conductuales no han logrado mejorar los síntomas, combinándolas siempre con terapia psicológica . [5] [6] Su uso debe limitarse a casos probados de depresión mayor: de hecho se ha demostrado que su eficacia es directamente proporcional a la gravedad de los síntomas, no aportando beneficios particulares (frente al placebo ) en casos de depresión leve. o moderado. [7] También deben usarse con especial precaución en sujetos jóvenes (es decir, menores de 25 años) tanto por la dudosa eficacia y seguridad en esta clase de pacientes como por el mayor riesgo de suicidio. [8] [9]
En las personas que no tienen trastornos depresivos, los medicamentos antidepresivos no tienen ningún efecto positivo, sino que normalmente solo producen efectos secundarios desagradables, por lo que generalmente no hay riesgo de abuso de antidepresivos (al menos para los más recetados). En las personas con depresión mayor, en cambio, los antidepresivos pueden mejorar el estado de ánimo, desbloquear la inhibición psicomotora, activar el apetito y moderar la ansiedad del sujeto. Los antidepresivos pueden limitar la tendencia de una persona a hacer daño a otras personas: según los resultados de un estudio, ante el hipotético dilema de poder salvar a cinco personas si empujaban a una sexta bajo un tren, se demostró que de 24 sujetos experimentales, esos que habían tomado antidepresivos ISRS no se inclinaban por la idea de sacrificar a una persona para salvar a cinco. [10]
Las distintas categorías de antidepresivos tienen un mecanismo de acción muy heterogéneo y en algunos casos no del todo dilucidado, unidos por el hecho de que actúan a nivel del sistema nervioso central, donde interactúan con receptores sinápticos, proteínas (como los transportadores ) o enzimas . determinar algunas modificaciones (directas o adaptativas) en la química, mecanismos reguladores y estructura de la neurona pero también en la estructura y actividad de las áreas cerebrales que generan los efectos terapéuticos. [11] [12] [13] El inicio del efecto de los antidepresivos prescritos con mayor frecuencia se retrasa (2 a 6 semanas) [14] y el tratamiento suele durar meses o años (incluso después de que los síntomas se resuelven en la perspectiva de mantenimiento y prevención de recaídas ). terapia). [15]
El término antidepresivo se aplica a veces a otras terapias (como la psicoterapia , técnicas de meditación como mindfulness , [16] terapia electroconvulsiva , [ 17] acupuntura [ 18] o técnicas experimentales como la estimulación cerebral profunda [19] o la estimulación magnética [ 20] ) o procedimientos conductuales (aumento de la exposición a la luz, ejercicio físico regular, [21] [22] mejora de los estilos de vida y del ámbito relacional, manipulación de los ritmos de sueño-vigilia como la privación del sueño [23] [24] ) que han sido encontrado para mejorar un estado de ánimo clínicamente deprimido a menudo en un grado comparable al de los antidepresivos.
A principios de la década de 1950, las propiedades eufóricas de la hiproniazida , un fármaco que entonces se usaba en el tratamiento de la tuberculosis, se descubrieron accidentalmente: un fotógrafo de Associated Press publicó una foto de un sanatorio de Nueva York donde se filmaba a pacientes sonrientes mientras bailaban en broma; los médicos notaron que estas mejoras en el estado de ánimo no podían atribuirse únicamente a la mejora clínica, por lo que comenzaron a experimentar con el fármaco en pacientes deprimidos. La primera clase de antidepresivos, los inhibidores de la monoaminooxidasa ( IMAO ), derivados de la hiproniazida.
Antes de eso, la cura para la depresión tenía pocas armas en su arsenal. Los casos fueron tratados con terapia electroconvulsiva que con las técnicas de la época sin embargo era muy dolorosa para el paciente, los estimulantes anfetamínicos que sin embargo determinaban a menudo una activación y estimulación del paciente más que efectos antidepresivos, y otros compuestos como la reserpina que sin embargo sí tuvo efectos secundarios severos.
Unos años más tarde se reconoció la imipramina , que se probó como antipsicótico, con propiedades antidepresivas. La segunda gran clase de antidepresivos nació de la imipramina, los tricíclicos ( TCAs ), llamados así por su estructura molecular y que dominaron el mercado en los años 1960-1980. Hasta el día de hoy, a veces se utilizan como tratamiento de segunda línea. [25] [26]
Con la intención de sintetizar compuestos que preservaran el mecanismo de acción terapéutico de los antidepresivos tricíclicos pero con menos efectos secundarios, los inhibidores de la recaptación de serotonina ( ISRS ) y los inhibidores de la serotonina-noradrenalina (ISRS) fueron aprobados desde la década de 1980 hasta principios de la década de 2000 ( IRSN ) que fecha son las clases de antidepresivos que dominan el mercado. Mientras tanto, gracias a la progresiva profundización en el conocimiento sobre los mecanismos de acción de los antidepresivos y sobre los correlatos biológicos de los trastornos del estado de ánimo, a estas familias se han ido sumando otras sustancias de diversas estructuras químicas y actividades farmacológicas, definidas genéricamente como atípicas o de segunda generación . antidepresivos. . [27] [28] En los últimos años, los llamados antidepresivos multimodales (como la vortioxetina y la vilazodona) se han ido extendiendo, es decir, actúan sobre múltiples dianas simultáneamente.
Las causas biológicas de los trastornos del estado de ánimo y de ansiedad no se han entendido completamente, pero se cree que radican en alteraciones en la estructura celular y la química de las neuronas, en la actividad y estructura de las áreas del cerebro, en la calidad y características de la transmisión de impulsos nerviosos también mediados. por la acción de los neurotransmisores . [29] [30] Las alteraciones de estas funcionalidades pueden deberse tanto a factores genéticos, [31] farmacológicos, conductuales y patológicos tanto a nivel central como periférico (como muestra, por ejemplo, la conexión entre la salud de la flora intestinal, hormonal, sistema inmunológico y nervioso central). [32] [33] Los trastornos depresivos probablemente tienen una causa multifactorial, en la que diferentes causas contribuyen a determinar un cuadro patológico con síntomas característicos que entran dentro de la definición de trastorno depresivo.
La observación empírica de que sustancias capaces de alterar, por ejemplo elevándola, la concentración de algunos neurotransmisores, imitar su acción o bloquearla son capaces de inducir alteraciones de comportamiento y cambios de humor, condujo al desarrollo de la “hipótesis monoaminérgica”, una teoría empírica según la cual el origen de la depresión y los trastornos de ansiedad se encuentra en una disminución de la cantidad de determinados neurotransmisores en el cerebro, en particular las llamadas monoaminas ( serotonina , dopamina y noradrenalina ). El uso racional de la mayoría de los antidepresivos en el mercado hoy en día se basa en esto en la actualidad, que de hecho en su mayoría alteran el nivel de monoaminas. En realidad, se ha demostrado que la alteración del tono monoaminérgico no es la única responsable del efecto terapéutico ya que se ha observado que los antidepresivos son capaces de desencadenar, directa o secundariamente a esta alteración, una serie de otras modificaciones neuroquímicas probablemente responsables. de la acción terapéutica real (como la inducción de factores neurotróficos o la desensibilización de los receptores de monoaminas). [34]
Los antidepresivos son capaces de alterar la concentración de neurotransmisores bloqueando, por ejemplo, los procesos de degradación de los neurotransmisores (como los IMAO ), los procesos de reciclaje (inhibidores de la recaptación), imitando la acción de los neurotransmisores sobre algunos receptores particulares (agonistas) o bloqueando su acción ( antagonistas). La especificidad del receptor para un fármaco antidepresivo es sinónimo de un inhibidor específico; mientras que la selectividad del receptor para un fármaco antidepresivo es sinónimo de un inhibidor selectivo. [35]
El papel de la norepinefrinaEl sistema noradrenérgico es un sistema de neurotransmisores muy extendido en el SNC con funciones principalmente moduladoras. Los cuerpos celulares de las neuronas adrenérgicas se agrupan en la protuberancia y el bulbo raquídeo . Estas neuronas inervan toda la corteza , el hipocampo y el cerebelo ; la noradrenalina se libera de forma remota desde la neurona objetivo. Desempeña un papel en la motivación y la atención.
El papel de la serotoninaEl sistema serotoninérgico es un sistema neurotransmisor muy extendido del SNC que parte de un núcleo relativamente pequeño de neuronas. Tiene funciones neuromoduladoras inhibitorias. Además de su papel en la depresión, la serotonina también juega un papel en otras situaciones como: conductas impulsivas, agresividad , trastornos alimentarios , esquizofrenia y sexualidad. La serotonina parece regular pasos importantes relacionados con el estado de ánimo, el sueño y el apetito.
El papel de la dopaminaLa dopamina es estructuralmente similar a la norepinefrina . Las características de la transmisión sináptica son similares a las de NA. Actúa sobre cinco subtipos de receptores (D1-D5), agrupados en dos "familias" (D1, D5; D2, D3, D4), y todos unidos a proteínas G. Desempeña un papel en la percepción de la recompensa, el placer, la motivación y la sexualidad.
HIPÓTESIS | EVIDENCIA BIOLÓGICA EN HUMANOS |
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Hipótesis monoaminérgica
La depresión es causada por una disminución en el nivel de monoaminas (noradrealina, dopamina, serotonina) en el sistema nervioso central. [36] [37] |
Los medicamentos que aumentan la cantidad de monoaminas centrales (ISRS, IRSN, TCA, IMAO) pueden mostrar efectos antidepresivos.
La depleción de triptófano puede causar recaídas depresivas en pacientes en remisión. |
Glutamato
La depresión implica una disfunción en el sistema glutaminérgico que finalmente conduce a una alteración de la neuroplasticidad. [38] [39] |
Se detectaron alteraciones en el nivel de los transportadores de glutamato, glutamato y glutamina en el plasma y líquido cefalorraquídeo de pacientes deprimidos.
La ketamina, un antagonista del receptor de glutamato, tiene una fuerte actividad antidepresiva. |
Alteración de la neuroplasticidad
La depresión es causada por mecanismos plásticos cerebrales deteriorados, como neurogénesis reducida en el hipocampo, pérdida de espinas dendríticas, dendrita y atrofia de sinapsis. [40] |
Se ha demostrado que la mayoría de los tratamientos antidepresivos activan los mecanismos de plasticidad cerebral.
En pacientes deprimidos hubo una disminución de hasta un 15% en el volumen del hipocampo, una reducción en la cantidad de factores neurotróficos como el BDNF. Los análisis post-mortem de pacientes deprimidos revelaron una menor densidad de tejido glial y neuronal. El medicamento NSI-189, que tiene actividad neurotrófica, tiene fuertes efectos antidepresivos. |
Equilibrio colinérgico \ adrenérgico
La depresión se asocia con hiperactividad colinérgica con la consiguiente disminución del tono noradrenérgico. [41] [42] [43] |
Los inhibidores de la acetilcolinesterasa pueden exacerbar los síntomas depresivos.
Los antagonistas aceticolínicos (muscarina, TCA) tienen efecto antidepresivo. |
Opiodos
Se cree que la anhedonia, uno de los síntomas de la depresión, se debe a un mal funcionamiento del "sistema de recompensa", que también es modulado por el sistema opioide. El estrés induce la liberación de dinorfina, que activa los receptores opioides k que a su vez inhiben la liberación de dopamina. [44] |
Los agonistas opioides K inducen depresión. |
Eje hipotálamo-pituitario
La depresión empeora por la pérdida de regulación del eje hipotálamo-pituitario (HPA). [45] [46] |
El estrés puede precipitar síntomas depresivos en algunos pacientes.
Además, algunos pacientes deprimidos muestran hiperactividad de las glándulas suprarrenales y concentraciones elevadas de CRF en el líquido cefalorraquídeo. |
neuroinflamación
Los metabolismos proinflamatorios y de quinurenina se activan en el curso de la depresión y contribuyen a su fisiopatología. [47] |
Los fármacos inmunosupresores pueden inducir depresión.
Los pacientes con condiciones inflamatorias tienen una mayor incidencia de depresión. Se han encontrado niveles elevados de marcadores inflamatorios en el tejido nervioso de pacientes deprimidos. Los antidepresivos son capaces de ejercer actividad antiinflamatoria. |
GABA
La depresión se asocia con una disminución de la actividad del sistema gabaérgico en los circuitos frontales. [48] |
Algunos pacientes con depresión muestran cantidades reducidas de GABA en el sistema nervioso central. Los moduladores de la actividad gabaérgica (neuroesteroides) pueden ejercer efectos antidepresivos. |
Algunos académicos argumentan que la información publicada sobre los medicamentos antidepresivos promueve un mensaje inexacto al trivializar lo que realmente hacen: [49] Parte de la crítica proviene de la invalidación del argumento de que los antidepresivos actúan reequilibrando los supuestos desequilibrios químicos cerebrales que son la causa de la depresión. Por el momento, sin embargo, no es posible obtener datos de laboratorio sobre los niveles de neurotransmisores en sujetos deprimidos y que permitan un seguimiento continuo durante el tratamiento: por lo tanto, sigue siendo difícil recopilar cierta información sobre el hecho de que la causa del trastorno es debido a un desequilibrio químico y si el tratamiento es capaz de restaurar el nivel de un neurotransmisor deficiente. [50] Sin esta información, la teoría de que tales drogas pueden causar desequilibrios químicos y estados cerebrales anormales, como informan algunos estudios, deberá probarse más a fondo. [51]
Hay muchos compuestos aprobados para el tratamiento de la depresión que se pueden clasificar según su mecanismo de acción fundamental, principalmente inhibidores de la recaptación de monoaminas (que bloquean los procesos de recuperación de estos neurotransmisores), inhibidores de enzimas degradantes (como los IMAO) y agonistas de receptores/ antagonistas (es decir, fármacos capaces de activar o desactivar "interruptores" biológicos particulares). [52]
Clase | Principios activos |
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TCA | Imipramina , Amitriptilina , Clomipramina , Desipramina , Nortriptilina |
MAO | Tranilcipromina , Fenelzina , Selegilina , Moclobemida |
ISRS | Citalopram , Escitalopram , Fluoxetina , Fluvoxamina , Paroxetina , Sertralina |
SNRI | venlafaxina , duloxetina |
NARI | reboxetina |
INDR | bupropión |
Otro | Mirtazapina , Trazodona , Tianeptina , Agomelatina , Amisulprida |
Otros medicamentos aprobados formalmente para otros trastornos y que no entran en la categoría de antidepresivos también tienen un efecto antidepresivo, pero los límites de su uso (debido, por ejemplo, a un perfil pobre de efectos secundarios, el potencial de abuso, mala tolerabilidad a largo plazo ) han suscitado controversia sobre su uso para este fin y además la prescripción para condiciones distintas a las oficialmente aprobadas (off-label) siempre representa un riesgo, a pesar de la posible mayor eficacia. Por ejemplo, algunos antipsicóticos y benzodiazepinas en dosis bajas pueden usarse para el manejo de la depresión (además de un antidepresivo), aunque el uso de benzodiazepinas puede causar adicción y el de antipsicóticos otros efectos secundarios. Los opioides se usaron para tratar la depresión mayor hasta finales de la década de 1950 y las anfetaminas hasta mediados de la década de 1960. Tanto los opioides como las anfetaminas inducen una respuesta terapéutica muy rápida, mostrando resultados en veinticuatro o cuarenta y ocho horas y sus índices terapéuticos son superiores a los de los antidepresivos tricíclicos. En un pequeño estudio publicado en 1995, se demostró que el opioide buprenorfina es un buen candidato para el tratamiento de la depresión grave resistente al tratamiento, así como el antitusígeno dextrometorfano . Recientemente, otras drogas de abuso como la ketamina [53] o la psilocibina , usadas apropiadamente [54] , han mostrado fuertes y rápidos efectos antidepresivos y sus derivados probablemente serán la base de una futura generación de drogas. [55]
Incluso algunos extractos de origen natural, a menudo clasificados como complemento alimenticio , muestran un efecto antidepresivo (aunque a veces se ha cuestionado el alcance de su efecto): por ejemplo, el extracto de hierba de San Juan se usa comúnmente como antidepresivo, especialmente en Europa; [56] [57] Se ha demostrado que algunos probióticos mejoran los síntomas de ansiedad y depresión en ensayos clínicos y modelos animales, destacando el vínculo entre la salud intestinal y mental; [58] La acetil- L -carnitina mostró un efecto rápido en el tratamiento de la distimia en un estudio; [59] [60] el inositol mostró en un estudio un efecto ansiolítico comparable al de la fluoxetina; [61] La adenosil metionina (SAMe) se anuncia ampliamente como una alternativa natural a los antidepresivos; [62] la nicotina actúa como un antidepresivo, [63] al estimular la liberación de dopamina y norepinefrina y desensibilizar los receptores de nicotina como resultado de la tolerancia . [64]
Actualmente no es posible establecer qué alteración particular en el funcionamiento cerebral es la causa de un trastorno depresivo en un paciente determinado, por lo que no es posible predecir qué fármaco será el más eficaz para el tratamiento de la enfermedad. Los diferentes fármacos antidepresivos han mostrado una capacidad más o menos comparable para reducir los síntomas (en el caso de un trastorno grave y persistente) [65] y prevenir las recaídas depresivas (en comparación con el placebo), mostrando diferencias significativas esencialmente en el perfil de efectos secundarios y secundarios (activación, sedación , ansiolisis, etc.). [66] [67] Sobre esta base, la elección del antidepresivo se basa principalmente en la evaluación de su perfil de efectos secundarios y tolerabilidad para un paciente determinado, por esta razón, la elección suele recaer en un ISRS \ IRSN. [15]
En este sentido, en 2003 SOPSI [68] (Sociedad Italiana de Psicopatología) realizó una encuesta a una muestra de 750 psiquiatras italianos, a los que se les aplicaron 28 preguntas de opción múltiple que exploraban el área del diagnóstico y la del tratamiento farmacológico de la depresión. trastornos
Entre los diversos aspectos explorados por la encuesta, un aspecto particular evaluado fue el de los criterios para elegir entre un ISRS y un fármaco que actúa sobre la noradrenalina. Según los resultados, la prescripción de un antidepresivo ISRS sería preferible en cuadros caracterizados por un marcado componente ansioso y agitado, mientras que los fármacos noradrenérgicos serían más adecuados en cuadros melancólicos y en personalidades premórbidas evitativas y pasivas. [69]
Se suele continuar el tratamiento unas semanas antes de poder evaluar su eficacia (que se establece y aumenta durante las primeras semanas de tratamiento) y si no hay mejorías sustanciales se puede optar por un ajuste terapéutico (variación de la dosis) . o cambiar a otro medicamento) siguiendo el método de "ensayo y error". [70] [71] Un protocolo terapéutico utilizable puede ser el sugerido por los resultados del ensayo STAR*D [72] [73] (Alternativas de tratamiento secuenciado para aliviar la depresión), uno de los principales estudios realizados sobre el tema. [74] [75] Algunos autores e instituciones critican el uso de ISRS/IRSN como tratamiento de primera línea para la depresión debido a la mala relación entre eficacia y efectos secundarios. [76] [77] [78]
El inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina " ISRS" es una clase de antidepresivos considerados el estándar actual para la terapia farmacológica de la depresión porque se caracterizan por un perfil de efectos secundarios favorable y baja toxicidad. Una posible causa (o causa contribuyente) de la depresión es la cantidad inadecuada de serotonina , un neurotransmisor que se usa en el cerebro para transmitir señales entre neuronas. Se cree que los ISRS funcionan aumentando la concentración de serotonina en las sinapsis evitando su recaptación (un proceso biológico de recuperación y reciclaje de neurotransmisores). Los primeros en descubrir un ISRS, la fluoxetina , fueron Klaus Schmiegel y Bryan Molloy de Eli Lilly . Esta clase de medicamentos incluye:
Por lo general, estos antidepresivos tienen menos efectos adversos que los tricíclicos o los inhibidores de la monoaminooxidasa , aunque pueden ocurrir efectos secundarios como somnolencia, sequedad de boca, irritabilidad, ansiedad, insomnio, disminución del apetito y disminución del deseo y la capacidad sexual. Algunos efectos secundarios pueden desaparecer a medida que la persona se acostumbra al medicamento, pero otros efectos secundarios pueden persistir. Si bien es más seguro que la primera generación de antidepresivos, es posible que los ISRS no funcionen para muchos pacientes, con menos eficacia que las clases de antidepresivos anteriores.
Un trabajo de dos investigadores cuestionó el vínculo entre la deficiencia de serotonina y los síntomas de depresión, destacando que la eficacia del tratamiento basado en ISRS no prueba tal vínculo. [79] La investigación indica que estos medicamentos pueden interactuar con factores de transcripción conocidos como "genes del reloj", [80] que pueden desempeñar un papel en las propiedades adictivas de los medicamentos (abuso de drogas) y posiblemente en la obesidad. [81] [82]
La serotonina - inhibidor de la recaptación de noradrenalina " SNRI") son antidepresivos que actúan tanto sobre el circuito de la noradrenalina como sobre la serotonina , por lo que tienen un mecanismo de acción similar al de los tricíclicos pero con menos efectos colaterales. Por lo general, estos tienen efectos secundarios y una eficacia similares a los de los ISRS y, al igual que estos, cuando se interrumpen, pueden presentar un síndrome de abstinencia para el cual se recomienda una disminución lenta de la dosis (" lavado " del fármaco). Éstos incluyen:
Estos fármacos inhiben la reabsorción de serotonina y noradrenalina desde las sinapsis al bloquear la actividad de sus respectivos "transportadores" (proteínas capaces de recogerlas del espacio sináptico y transportarlas al interior de la neurona). [83] La inhibición del proceso de recaptación prolonga el efecto del neurotransmisor en la neurona postsináptica, por lo que estos fármacos también se denominan inhibidores duales de la recaptación .
Los inhibidores de la recaptación de norepinefrina (NRI , por sus siglas en inglés ) actúan aumentando la transmisión noradrenérgica al bloquear el transportador (y, por lo tanto, la recaptación) de noradrenalina ( también conocida como norepinefrina ). Algunos estudios indican que los NRI tienen efectos positivos sobre la concentración mental y en particular sobre la motivación . Esta clase incluye:
Algunos de estos (como la atomoxetina) están específicamente aprobados para el tratamiento del déficit de atención; la reboxetina también se usa para el tratamiento del dolor neuropático, mientras que la viloxazina se muestra prometedora en el tratamiento de la enuresis nocturna y la narcolepsia. Sin embargo, su eficacia en el tratamiento de la depresión (en comparación con otras clases de antidepresivos) ha sido objeto de críticas. [84]
Inhibidores de la recaptación de norepinefrina y dopamina (NDRI)El inhibidor de la recaptación de norepinefrina-dopamina ( NDRI ) disminuye la recaptación neuronal de dopamina y noradrenalina . [85] Estos incluyen:
El metilfenidato está aprobado para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad. Se prefieren en formas depresivas caracterizadas por astenia e hipersomnia, enlentecimiento cognitivo y cuando los efectos secundarios de otras clases de antidepresivos, como aumento de peso y disfunción sexual, son intolerables.
Inhibidores de la recaptación de dopamina (DRI)Las concentraciones sinápticas de dopamina aumentan al bloquear el proceso de recaptación.
Tienen un mecanismo de acción complejo y multifactorial.
Actúan activando los receptores de melatonina y, en menor medida, actúan sobre otras dianas neuronales.
Los antidepresivos noradrenérgicos y serotoninérgicos específicos NaSSA (del inglés: noradrenérgico y antidepresivo serotoninérgico específico ) son una clase de antidepresivos que se cree que provocan un aumento del bloqueo de los receptores noradrenérgicos ( noradrenalina ) y serotoninérgicos ( alfa serotoninérgicos [86] Pueden tener efectos secundarios como somnolencia, aumento del apetito y peso. [87] Estos incluyen:
Los antagonistas de la serotonina y los inhibidores de la recaptación de SARI actúan como potenciadores de la actividad serotoninérgica (al bloquear la recaptación), pero al mismo tiempo bloquean o activan ciertos subtipos de receptores.
Algunos antipsicóticos en dosis bajas aumentan la actividad dopaminérgica en lugar de inhibirla, lo que da como resultado una actividad antidepresiva y ansiolítica.
Los agonistas dopaminérgicos no están específicamente aprobados para el tratamiento de la depresión, pero han mostrado potencial antidepresivo en varios estudios.
Los antidepresivos tricíclicos TCA (del inglés: tricyclic antidepressant ) son la clase más antigua de fármacos antidepresivos después de los IMAO que, históricamente, fueron los primeros en la historia. Los tricíclicos bloquean la recaptación de algunos neurotransmisores como la norepinefrina y la serotonina . Actualmente se usan con menos frecuencia debido al desarrollo de fármacos más selectivos con menos efectos secundarios. Además, muchos de estos fármacos interactúan con los receptores de neurotransmisores, incluidos los colinérgicos muscarínicos, los receptores serotoninérgicos y los receptores de histamina.
Los inhibidores de la monoaminooxidasa IMAO o IMAO ( del inglés: monoamine oxidase inhibitors ) estuvieron entre los primeros antidepresivos que se descubrieron. Si bien muestran una alta eficacia terapéutica, a menudo se usan solo como tratamiento de segunda línea cuando otros medicamentos antidepresivos resultan ineficaces, ya que existen interacciones potencialmente graves entre esta clase de medicamentos y ciertos alimentos o medicamentos (es decir, aquellos que contienen aminas simpaticomiméticas como la tiramina, particularmente contenido en alimentos curados como algunos quesos y en el vino tinto).
Sin embargo, estas precauciones no se aplican a una nueva formulación de parche transdérmico de selegilina , que al evitar el metabolismo hepático nunca se ha relacionado con la inducción de taquicardia y crisis hipertensivas . Además, no se aplican los inhibidores reversibles de la monoaminooxidasa A (RIMA) de los que la moclobemida (Aurorix o Manerix) y la toloxatona forman parte de los IMAO de nueva generación . [88]
El grupo de fármacos IMAO incluye:
El efecto terapéutico de algunos antidepresivos puede amplificarse mediante la adición de otros fármacos. Su efecto es sinérgico, es decir, estas asociaciones generan un efecto terapéutico mayor que el que se obtiene de la suma de los efectos de los fármacos por separado. [89]
De estos "potenciadores" son:
Los ansiolíticos se pueden prescribir en combinación con antidepresivos para mejorar su eficacia o tratar otros aspectos de la enfermedad. En particular, los sedantes, como las benzodiazepinas , se prescriben para aliviar la ansiedad y promover el sueño; a veces se prescriben en las primeras semanas del tratamiento ISRS/IRSN para mitigar algunos efectos secundarios. Debido al alto riesgo de adicción, estos medicamentos están destinados a funcionar solo a corto plazo o para uso ocasional. [90] [91] Se ha demostrado que la adición de buspirona , un ansiolítico atípico , a un tratamiento antidepresivo ISRS aumenta sus efectos terapéuticos sin producir efectos secundarios adicionales particulares.
Los antipsicóticos de segunda generación como la risperidona , la olanzapina y la quetiapina se pueden prescribir como complemento del tratamiento antidepresivo en casos de depresión resistente al tratamiento si el fármaco antidepresivo por sí solo no ha logrado generar suficientes efectos terapéuticos. [92] También se pueden usar para aumentar la concentración plasmática de otro fármaco, para aliviar los síntomas psicóticos y paranoicos, de ansiedad e irritabilidad que a menudo acompañan al trastorno depresivo. [93] Especialmente en el pasado, el uso de combinaciones de antidepresivos tricíclicos/IMAO y antipsicóticos de primera generación fue notoriamente generalizado para formas resistentes a otros tratamientos. Las formulaciones de amitriptilina + perfenazina ( Mutabon ) y trianilcipromina + trifluoperazina ( Parmodalin ) están disponibles comercialmente. Sin embargo, estos medicamentos, particularmente en dosis altas, pueden causar efectos secundarios importantes como visión borrosa, espasmos musculares, inquietud, discinesia tardía y aumento de peso. Por lo tanto, es posible que se prefieran fármacos más nuevos, como el aripiprazol , aunque aún se debe investigar a fondo la seguridad de estas combinaciones. [94] Por esta razón, estas combinaciones se consideran enfoques de segunda línea.
Las combinaciones entre diferentes antidepresivos son comunes para mejorar sinérgicamente su eficacia. A veces, se pueden agregar pequeñas dosis de otro antidepresivo para aumentar la concentración plasmática (y, por lo tanto, la potencia) de otro que se usa en dosis completa, o para aprovechar algunos efectos secundarios (como los sedantes). Para este propósito, por ejemplo, la trazodona a veces se usa como un adyuvante del sueño por sus efectos sedantes o como parte de una terapia combinada para mejorar el efecto de los antidepresivos ISRS / IRSN. [95] [96] La nefazodona también se agrega a veces a un ISRS para mejorar su eficacia. Otros antidepresivos que comúnmente se combinan son el bupropión con un ISRS, con el fin de obtener un mayor efecto terapéutico y también para contrarrestar algunos efectos secundarios de los ISRS como los del ámbito sexual y la sedación; [97] mirtazapina con venlafaxina, una combinación utilizada particularmente en Canadá para la depresión resistente al tratamiento, toma el nombre coloquial de "combustible para cohetes de California"; [98] un IMAO con un tricíclico noradrenérgico (como tranilcipromina con amitriptilina). [99]
En ocasiones se añaden psicoestimulantes al tratamiento antidepresivo si el paciente sufre de anhedonia, hipersomnia y/o sobrealimentación y falta de motivación. Estos síntomas son habituales en las depresiones atípicas y pueden resolverse añadiendo al tratamiento dosis moderadas de anfetaminas (Adderall), metilfenidato (Ritalin) o modafinilo (Provigil), ya que estas sustancias pueden mejorar el grado de motivación personal y la conducta, suprimiendo el apetito excesivo. y dormir. En particular, Modafinil es único por sus efectos sobre el sueño: aumenta la atención y reduce la somnolencia cuando el paciente está en estado activo, sin inhibir el sueño normal. Estas medidas médicas pueden restaurar el deseo sexual, aunque esto es solo un efecto secundario y no constituye la razón para prescribir dichos psicoestimulantes. Fármacos de esta naturaleza deben administrarse con extrema precaución en algunos tipos de pacientes: de hecho, los estimulantes pueden inducir episodios maníaco-depresivos en personas con trastorno bipolar. [100]
El litio es un estabilizador del estado de ánimo y es el tratamiento de elección para el trastorno bipolar, a menudo se usa junto con otros medicamentos para tratar los episodios maníacos o la depresión. [101] Algunos anticonvulsivos, como la carbamazepina (Tegretol), el valproato de sodio (Epilim) y la lamotrigina (Lamictal) se usan como estabilizadores del estado de ánimo, particularmente en el trastorno bipolar, a menudo en combinación con antidepresivos. Tanto el litio como la lamotrigina se han estudiado y utilizado para mejorar los efectos antidepresivos en la depresión unipolar resistente.
Se han probado varias hormonas en combinación con un fármaco antidepresivo para potenciar sus efectos. En concreto, la tiroyodo , una hormona tiroidea, puede administrarse en pacientes con depresión refractaria a otros tratamientos, además de un fármaco antidepresivo, aunque la función tiroidea sea normal, esta combinación es más eficaz que la adición de litio. [102] Del mismo modo, las hormonas sexuales como la testosterona o los agentes que actúan sobre los glucocorticoides también se pueden utilizar para este fin. [89]
Investigaciones recientes, realizadas a partir de la teoría inflamatoria de la patogenia de los trastornos depresivos, han investigado el efecto de añadir un antiinflamatorio como los AINE , algunos corticoides o el antibiótico minociclina a un antidepresivo, demostrando una eficacia superior de esta combinación frente a la antidepresivo solo. [103]
Existe alguna evidencia para el fortalecimiento con algunas sustancias de origen natural como los ácidos grasos Omega-3, SAMe, ácido fólico, inositol, minerales como el zinc y el magnesio, especialmente las vitaminas B en dosis altas.