Warfarina

warfarina
nombre de la IUPAC
( RS ) -4-hidroxi-3- (3-oxo-1-fenilbutil) cromo-4-ona
Características generales
Masa molecular ( u )308.32794
Número EINECS201-377-6
código ATCB01 AA03
PubChem6691
Banco de medicamentosDB00682
Datos farmacológicos
Grupo farmacoterapéuticoAnticoagulante - Antagonista de la vitamina K
teratogenicidadcontraindicado para mujeres embarazadas [1]
Método de
administración		oral o intravenoso
Datos farmacocinéticos
biodisponibilidad100%
Enlace proteico99,5%
MetabolismoHepático
Media vida40 horas
ExcreciónRenales 92%
Información de seguridad
Símbolos de peligro químico
peligro
Frases H360d - 372 - 412
Consejo P201 - 273 - 308 + 313 [2]

La warfarina (o warfarina ) es un fármaco anticoagulante cumarínico . En muchos países, la warfarina sódica se conoce con el nombre comercial de Coumadin . Se utiliza en terapias médicas y, en dosis altas, también encuentra aplicación como veneno para ratas .

Se usa comúnmente para tratar coágulos sanguíneos como la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar y para prevenir accidentes cerebrovasculares en personas que tienen fibrilación auricular , enfermedad de las válvulas cardíacas o en personas que han reemplazado la válvula con una válvula mecánica. [3] Por lo general, se toma por vía oral, pero también se puede usar mediante inyección venosa. [3]

Descubrimiento

El descubrimiento de esta droga es un caso de casualidad : la warfarina (cuyo nombre deriva de las siglas de Wisconsin Alumni Research Foundation ) fue descubierta accidentalmente como producto de la fermentación de una especie de trébol presente en el forraje que se alimenta al ganado durante el invierno de 1933 que, por su particular rigidez, hacía casi imposible encontrar forrajes frescos para las granjas. El trébol, al fermentarse, produce dicumarol, que por su efecto anticoagulante provocaba una constante muerte de animales en las granjas de Wisconsin . También se descubrió que una sustancia, llamada vitamina K (de Koagulation), se podía usar como antídoto para anular el efecto anticoagulante. Sin embargo, el temor de que la warfarina pudiera ser excesivamente tóxica para los humanos llevó, inicialmente, a utilizarla únicamente como veneno para ratas. Sin embargo, durante la guerra, un marinero intentó suicidarse ingiriendo una gran cantidad de veneno para ratas: un poco de vitamina K fue suficiente para evitar su muerte, por lo que los médicos empezaron a plantear la hipótesis de un uso terapéutico. Sin embargo, la comunidad médica se mantuvo escéptica hasta que el presidente Eisenhower , aquejado de una trombosis , solicitó ser tratado con el fármaco antitrombótico más potente de la época: la warfarina, que de hecho (por un golpe de suerte, dado el escaso conocimiento sobre la posología de este molécula) logró el intento de sanar al Presidente - posteriormente elegido para un segundo mandato - ganando así notoriedad.

Farmacología

Farmacodinámica

El mecanismo de acción de la warfarina se debe a su capacidad para antagonizar las funciones de la vitamina K.

La warfarina inhibe la síntesis de las formas biológicamente activas de los factores de coagulación II, VII, IX y X dependientes del calcio y la vitamina K, así como de los factores reguladores de la proteína C, la proteína S y la proteína Z. [4] [5]

Diversos factores de la coagulación (protrombina y factores VII , IX y X ) para activarse deben sufrir modificaciones postraduccionales que consisten en la carboxilación de algunos residuos de ácido glutámico , para generar ácido γ-carboxiglutámico . La vitamina K, durante la reacción de carboxilación, fija y luego libera la molécula de CO 2 , se transforma en epóxido de vitamina K que luego se convierte nuevamente a la forma anterior por la enzima vitamina K epóxido reductasa . Esta enzima es el blanco de la acción de la warfarina, lo que determina su inhibición.

Para que aparezcan los efectos anticoagulantes del fármaco, la reserva de vitamina K debe transformarse en gran medida en epóxido. Sólo entonces, de hecho, los factores de coagulación producidos no se activarán y no podrán ejercer su acción. Además, algunos factores de la coagulación tienen una vida media de unos pocos días: será necesario esperar a que se consuman o degraden de forma natural para alcanzar una acción farmacológica completa. Es por estos motivos que los efectos del fármaco empiezan a aparecer a las 8-12 horas de su toma y alcanzan su efecto máximo a las 48-72 horas.

Cuando la warfarina apenas comienza, puede promover temporalmente la formación de coágulos. Esto se debe a que el nivel de proteína C y proteína S también depende de la actividad de la vitamina K. La warfarina provoca un descenso de los niveles de proteína C en las primeras 36 horas. Además, los niveles reducidos de proteína S conducen a una reducción de la actividad de la proteína C (de la que es cofactor) y por tanto a una reducción de la degradación del factor Va y del factor VIIIa. Aunque tomar dosis de warfarina superiores a 5 mg también produce una rápida disminución del factor VII, lo que resulta en una prolongación inicial del INR, el efecto antitrombótico completo no se produce hasta que hay una reducción significativa del factor II, unos días después. El sistema de hemostasia se desvía temporalmente hacia la formación de trombos, lo que conduce a un estado protrombótico. Por lo tanto, cuando la warfarina se inicia rápidamente a más de 5 mg por día, es útil administrar simultáneamente heparina, un anticoagulante que actúa sobre la antitrombina y ayuda a reducir el riesgo de trombosis, con la terapia con warfarina durante cuatro a cinco días, al mismo tiempo. .fin de tener cobertura antitrombótica de heparina hasta que se haya logrado el efecto completo de la warfarina [6] [7]

Farmacocinética

La warfarina se toma por vía oral y se absorbe completa y rápidamente. Este proceso se ralentiza con la ingesta simultánea de alimentos, pero no se ve sustancialmente comprometido. Una vez en circulación, el fármaco se une en un 97% a la albúmina . La warfarina es capaz de atravesar la placenta .

La warfarina se presenta como dos enantiómeros (S y R), de los cuales el primero tiene mayor actividad anticoagulante que el segundo. Los dos enantiómeros son metabolizados por dos citocromos diferentes : CYP2C9 se ocupa de la S-warfarina, CYP3A4 se ocupa de la R. Estas isoenzimas determinan la producción de metabolitos inactivos que se conjugan con ácido glucurónico en el hígado y se eliminan en las heces y en la orina . La S-warfarina es de 2 a 5 veces más potente que el isómero R para producir una respuesta anticoagulante. [8]

Diferencia farmacocinética warfarina vs heparina

La warfarina actúa más lentamente que la heparina anticoagulante común, aunque tiene varias ventajas. La heparina debe administrarse por inyección, mientras que la warfarina está disponible por vía oral. La warfarina tiene una vida media prolongada y solo debe administrarse una vez al día. La heparina también puede causar una afección protrombótica, la trombocitopenia inducida por heparina (una reducción de los niveles de plaquetas mediada por anticuerpos), que aumenta el riesgo de trombosis. La warfarina tarda varios días en alcanzar el efecto terapéutico ya que los factores de coagulación circulantes no se ven afectados por el fármaco (la trombina tiene una vida media de días). La larga vida media de la warfarina significa que sigue siendo eficaz durante varios días después de suspenderla. Además, si se administra inicialmente sin cobertura anticoagulante adicional, puede aumentar el riesgo de trombosis (ver más abajo). Por estas razones principales, la warfarina se suele dar a los pacientes hospitalizados junto con anticoagulantes de acción más rápida como la heparina, que cubre el periodo de demora de 3-5 días y se retira a los pocos días.

Farmacogenómica

La actividad de la warfarina está parcialmente determinada por factores genéticos. Los polimorfismos en dos genes ( VKORC1 y CYP2C9) juegan un papel particularmente importante en la respuesta a la warfarina.

El uso de pruebas farmacogenómicas en la dosificación de warfarina en la práctica clínica es controvertido. En agosto de 2009, los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid declararon que "la evidencia disponible no demuestra que las pruebas farmacogenómicas de los alelos CYP2C9 o VKORC1 para predecir la reactividad a la warfarina mejoren los resultados de salud. [14] Un metanálisis de 2014 demostró, aunque con graves limitaciones por admisión explícita de los autores del estudio, que el uso de la dosificación basada en el genotipo no confirió beneficios en términos de tiempo dentro del intervalo terapéutico, reducción del tiempo en anticoagulación excesiva (es decir, un mayor INR de 4) o una reducción del sangrado o eventos tromboembólicos. [15]

Usos clínicos

En un adulto sano, la cantidad inicial de warfarina a administrar es de unos 10 mg/día durante 2 días. En caso de aumento del tiempo de protrombina, insuficiencia cardiaca , alteraciones de las transaminasas , sometido a nutrición parenteral o peso por debajo del normal, la dosis de inducción debe ser inferior a 10 mg/día. La siguiente dosis de mantenimiento se elige en función del INR (índice internacional normalizado) de la persona y ronda los 3-9 mg/día.

La warfarina se usa en los siguientes estados de enfermedad:

Durante el tratamiento con warfarina es fundamental controlar periódicamente el INR, para eventualmente modificar la dosis administrada y mantener los valores de INR en rango terapéutico. La Sociedad Británica de Hematología recomienda alcanzar valores INR óptimos en diferentes situaciones:

Dosis

La dosificación de warfarina es complicada porque se sabe que interactúa con muchos medicamentos de uso común y algunos alimentos. [16] Estas interacciones pueden aumentar o reducir el efecto anticoagulante de la warfarina. Para optimizar el efecto terapéutico sin correr el riesgo de efectos secundarios peligrosos como el sangrado, es necesario un control cuidadoso del grado de anticoagulación mediante un análisis de sangre que mide un INR. Durante la fase inicial del tratamiento, el INR se controla diariamente; los intervalos entre las pruebas pueden alargarse si el paciente maneja niveles de INR terapéuticos estables con una dosis de warfarina sin cambios. [8] Hay disponibles nuevas pruebas en el punto de atención que han aumentado la facilidad de las pruebas de INR en el entorno ambulatorio. En lugar de una extracción de sangre, la prueba del punto de atención consiste en un simple pinchazo en el dedo. [17]

Cuando comience la terapia con warfarina, su médico decidirá qué tan fuerte debe ser su terapia anticoagulante. El nivel de INR objetivo varía de un caso a otro según los indicadores clínicos, pero tiende a ser 2-3 en la mayoría de las condiciones. Específicamente, el INR objetivo puede ser de 2,5 a 3,5 (o incluso de 3,0 a 4,5) en pacientes con una o más válvulas cardíacas mecánicas. [18]

Además, durante los primeros tres días de terapia, los niveles de proteína C y proteína S (factores anticoagulantes) descienden más rápido que las proteínas procoagulantes como el factor II, VII, IX y X. Por lo tanto, la combinación de terapias anticoagulantes (generalmente heparina) a menudo se para revertir este estado de hipercoagulabilidad temporal.

Efectos adversos

Sangrado

El efecto adverso más importante de la warfarina es la aparición de hemorragias , desde las más pequeñas hasta las más grandes. En caso de sangrado pequeño, se debe suspender el medicamento y tomar vitamina K por vía oral. Si el sangrado es significativo, se debe suspender el uso de warfarina y administrar vitamina K por vía intravenosa. En el caso de que el sangrado no esté bien controlado, también se pueden utilizar factores de coagulación concentrados, sangre o plasma congelado .

El riesgo de hemorragia grave es bajo (generalmente se ha informado de 1 a 3% por año) [19] y cualquier beneficio debe superar este riesgo cuando se considera la warfarina. Todos los tipos de sangrado ocurren con más frecuencia, pero los más graves son los que afectan al cerebro (hemorragia intracerebral/accidente cerebrovascular hemorrágico) y la médula espinal. [19] El riesgo de sangrado aumenta si el INR está fuera de rango (debido a una sobredosis accidental o intencional o debido a interacciones). [20] Este riesgo aumenta significativamente cuando el INR supera los 4,5. [21] Sin embargo, aproximadamente la mitad de los eventos hemorrágicos ocurren cuando el INR está dentro del rango terapéutico [22] .

Hay una serie de puntajes de riesgo para predecir el sangrado en personas que usan warfarina y anticoagulantes similares. Una puntuación de uso común (HAS-BLED) incluye predictores conocidos de sangrado relacionado con la warfarina:

Aunque su uso se recomienda en las guías de práctica clínica, [23] solo son moderadamente efectivos para predecir el riesgo de hemorragia y no funcionan bien para predecir el accidente cerebrovascular hemorrágico. [24] El riesgo de sangrado puede aumentar en personas en hemodiálisis. [25]

Otro puntaje que se usa para evaluar el riesgo de sangrado en la anticoagulación, particularmente Warfarina o Coumadin, es el puntaje ATRIA, que usa una escala aditiva ponderada de resultados clínicos para determinar la estratificación del riesgo de sangrado. [26] Los riesgos de sangrado aumentan aún más cuando la warfarina se combina con medicamentos antiplaquetarios como el clopidogrel , la aspirina o los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). [27]

Osteoporosis

Después de los primeros informes de que la warfarina podría reducir la densidad mineral ósea, varios estudios han demostrado una relación entre el uso de warfarina y las fracturas relacionadas con la osteoporosis. Un estudio de 1999 de 572 mujeres que tomaban warfarina para la trombosis venosa profunda, aumentó el riesgo de fractura vertebral y fractura de costillas; otros tipos de fracturas no ocurrieron con mayor frecuencia. [28] Un estudio de 2002 que examinó una selección aleatoria de 1523 pacientes con fracturas osteoporóticas no encontró una mayor exposición a los anticoagulantes que los controles, ni la estratificación de la duración de la anticoagulación reveló una tendencia a la fractura. [29]

Necrosis por warfarina

Una complicación rara del tratamiento con warfarina es la necrosis por warfarina, que ocurre con mayor frecuencia poco después del inicio del tratamiento en pacientes con deficiencia de proteína C. La proteína C es un anticoagulante innato que, al igual que los factores procoagulantes que inhibe la warfarina, requiere la carboxilación independiente de la vitamina K para su actividad. Dado que la warfarina inicialmente reduce los niveles de proteína C más rápidamente que los factores de la coagulación, puede aumentar paradójicamente la tendencia de la sangre a coagularse cuando se inicia el tratamiento (muchos pacientes que inician warfarina reciben heparina en paralelo para combatirlo), lo que lleva a una trombosis masiva con necrosis de la piel y gangrena de las extremidades. Su equivalente natural, la púrpura fulminante, se presenta en niños homocigóticos para ciertas mutaciones en la proteína C. [30]

La necrosis cutánea inducida por warfarina es una afección en la que se produce necrosis de la piel y del tejido subcutáneo debido a la deficiencia de proteína C adquirida después del tratamiento con anticoagulantes antivitamina K como la warfarina. [31]

Síndrome del dedo azul

Otra complicación rara que puede ocurrir temprano durante el tratamiento con warfarina (generalmente dentro de las 3 a 8 semanas posteriores al inicio) es el síndrome del dedo azul . Se cree que esta condición es el resultado de pequeños depósitos de colesterol que se desprenden y causan embolias en los vasos sanguíneos de la piel de los pies, lo que provoca un color púrpura azulado y puede ser doloroso. [32]

Se cree que afecta el dedo gordo del pie, pero también afecta otras partes de los pies, incluida la superficie plantar. La aparición del síndrome de la punta azul puede requerir la interrupción de la warfarina. [33]

Calcificaciones

Varios estudios también han implicado el uso de warfarina en la calcificación valvular y vascular. No se dispone de un tratamiento específico, pero se están estudiando algunas modalidades. [34]

Contraindicaciones

La warfarina está contraindicada en el embarazo, ya que atraviesa la barrera placentaria y puede provocar sangrado en el feto; el uso de warfarina durante el embarazo se asocia comúnmente con aborto espontáneo, muerte neonatal y parto prematuro. [35] Las cumarinas (como la warfarina) también son teratogénicas, es decir, causan defectos de nacimiento; la incidencia de anomalías congénitas en lactantes expuestos a warfarina en el útero parece ser de alrededor del 5 %, aunque en algunos estudios se han informado valores más altos (hasta el 30 %) [36] . Dependiendo de cuándo ocurra la exposición durante el embarazo, pueden surgir dos combinaciones distintas de anomalías congénitas

El síndrome warfarino fetal (dismorfia warfarina, o embriopatía warfarina) es una enfermedad causada precisamente por la administración de warfarina durante el embarazo. A esto se suma el hecho de que, al atravesar la barrera placentaria, el fármaco puede provocar la aparición de hemorragias placentarias o fetales especialmente durante el parto o en las últimas semanas de gestación. Esto puede crear importantes problemas de toma de decisiones en mujeres embarazadas que necesitan terapia de anticoagulación.

Primer Trimestre

Por lo general, se evita la warfarina en el primer trimestre y se reemplaza por una heparina de bajo peso molecular como la enoxaparina. Con la heparina, el riesgo de sangrado materno y otras complicaciones aún aumenta, pero las heparinas no atraviesan la barrera placentaria, por lo que no causan defectos de nacimiento. [36] Hay varias soluciones para el período del parto.

Cuando se administra warfarina (u otro derivado de la 4-hidroxicumarina) durante el primer trimestre, particularmente entre la sexta y la novena semana de embarazo, se puede producir una variedad de defectos conocidos como síndrome de warfarina fetal (FWS), embriopatía por warfarina o embriopatía por cumarina. FWS se caracteriza principalmente por anomalías esqueléticas, que incluyen hipoplasia nasal, puente nasal deprimido o estrecho, escoliosis y calcificaciones en la columna vertebral, el fémur y el hueso del talón, que muestran una apariencia punteada distintiva en los rayos X. También pueden ocurrir anomalías en las extremidades, como braquidactilia (dedos de manos y pies inusualmente cortos) o extremidades subdesarrolladas. Las características no esqueléticas comunes de FWS incluyen bajo peso al nacer y discapacidades del desarrollo. [37]

Segundo Trimestre y Lactancia Materna

La administración de warfarina en el segundo y tercer trimestre se asocia con mucha menos frecuencia a defectos de nacimiento y, cuando ocurren, son significativamente diferentes del síndrome de warfarina fetal. Las anomalías congénitas más comunes asociadas con el uso de warfarina al final del embarazo son los trastornos del sistema nervioso central, que incluyen espasticidad y convulsiones y defectos oculares. Debido a tales defectos de nacimiento en el embarazo, la anticoagulación con warfarina plantea un problema en las mujeres embarazadas que requieren warfarina para indicaciones vitales, como la prevención de accidentes cerebrovasculares en personas con válvulas cardíacas artificiales.

Según el Colegio Estadounidense de Médicos del Tórax (ACCP), la warfarina se puede usar en mujeres lactantes que desean amamantar a sus bebés. Los datos disponibles no sugieren que la warfarina pase a la leche materna. Asimismo, los niveles de INR deben controlarse para evitar efectos adversos. [37]

Interacciones

Los fármacos que tienen una mayor afinidad que la warfarina por la albúmina (como las sulfonamidas ) pueden desplazarla y aumentar su actividad. Otras sustancias, en cambio, pueden estimular o inhibir el metabolismo del fármaco, aumentando o disminuyendo su acción.

Dado que la warfarina es un antagonista competitivo de la vitamina K , que se encuentra principalmente en frutas y verduras y en el hígado , no se recomienda tomar alimentos y suplementos que contengan vitamina K para evitar una disminución de la acción anticoagulante.

Estereoquímica

La warfarina contiene un estereocentro y consta de dos enantiómeros. Este es un racimo , es decir, una mezcla 1:1 de las formas ( R ) y ( S ): [38]

Enantiómero de warfarina

Número CAS: 5543-58-8
Número CAS: 5543-57-7

Notas

  1. ^ Prospecto - Artículo "Embarazo y lactancia"
  2. ^ Sigma Aldrich; Rvdo. del 06.11.2012
  3. ^ a b Warfarina , en drug.com .
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  5. ^ Crowther MA, Douketis JD, Schnurr T, Steidl L, Mera V, "La vitamina K oral reduce la proporción internacional normalizada más rápidamente que la vitamina K subcutánea en el tratamiento de la coagulopatía asociada a la warfarina. Un ensayo aleatorizado y controlado" , en Intern. Med. , (agosto de 2002).
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  8. ^ a b Jack Hirsh, Valentin Fuster y Jack Ansell, Guía de la American Heart Association/American College of Cardiology Foundation para la terapia con warfarina 11 La American Heart Association hace todo lo posible para evitar cualquier conflicto de intereses real o potencial que pueda surgir como resultado de una relación externa o un interés personal, profesional o comercial de un miembro del panel de redacción. Específicamente, todos los miembros del grupo de redacción deben completar y enviar un Cuestionario de divulgación que muestre todas las relaciones que podrían percibirse como conflictos de intereses reales o potenciales. Esta declaración fue aprobada por el Comité de Coordinación y Asesoramiento Científico de la Asociación Estadounidense del Corazón en octubre de 2002. y por la Junta Directiva del Colegio Estadounidense de Cardiología en febrero de 2003. Se puede obtener una reimpresión individual llamando al 800-242-8721 (solo en EE. UU.) o escribiendo a la Asociación Estadounidense del Corazón, Información Pública, 7272 Greenville Ave, Dallas, TX 75231-4596 . Solicite la reimpresión No. 71-0254. Para comprar reimpresiones adicionales: hasta 999 copias, llame al 800-611-6083 (solo EE. UU.) o envíe un fax al 413-665-2671; 1000 copias o más, llame al 410-528-4426, envíe un fax al 410-528-4264 o envíe un correo electrónico a [email protected]. Para hacer fotocopias para uso personal o educativo, llame al Centro de autorización de derechos de autor, 978-750-8400. , en Revista del Colegio Americano de Cardiología , vol. 41, núm. 9, 7 de mayo de 2003, págs. 1633–1652, DOI : 10.1016/S0735-1097 (03) 00416-9 . Consultado el 9 de diciembre de 2019 .
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