Amiodarona

amiodarona
nombre de la IUPAC
(2- {4 - [(2-butil-1-benzofuran-3-il) carbonil] -2,6-diyodiofenoxi}etil) dietilamina
Características generales
Fórmula molecular o crudaC 25 H 29 I 2 NO 3
Masa molecular ( u )645,31 g/mol
número CAS1951-25-3
Número EINECS217-772-1
código ATCC01 BD01
PubChem2157
Banco de medicamentosDB01118
SONRISASCCCCC1=C(C2=CC=CC=C2O1)C(=O)C3=CC(=C(C(=C3)I)OCCN(CC)CC)I
Datos farmacológicos
Método de
administración		Oral o intravenoso
Datos farmacocinéticos
biodisponibilidad20 - 55%
MetabolismoHepático , mediado por CYP3A4
Media vida58 días (rango 15-142 días)
Excreciónespecialmente bilioso
Información de seguridad
Símbolos de peligro químico
Atención
Frases H312 - 332
Consejo P280 [1]

La amiodarona es un fármaco antiarrítmico utilizado en algunas taquiarritmias como la fibrilación auricular y en la prevención de taquicardias ventriculares recurrentes [2] .

Historia

Tras el descubrimiento, en 1961 , por Tondeur y Binon, dos químicos belgas , la amiodarona se utilizó principalmente en Europa como antianginoso [3] [4] . Siguiendo la experiencia e investigación del Dr. Bramah Singh, Universidad de Oxford , se reconsideró el papel de la amiodarona que, junto con el sotalol , se clasificó como un fármaco antiarrítmico de clase III ( ^ ver más abajo ) [5] , un grupo caracterizado por la capacidad de alargar el período refractario por medio de bloqueo de canales de potasio . Dr. Mauricio Rosenbaum, médico argentino , basado en la obra del Dr. Singh, utilizó amiodarona para tratar a pacientes que padecían arritmias supraventriculares y/o ventriculares, con resultados sorprendentes. Según los hallazgos de Singh y Rosenbaum, los médicos estadounidenses comenzaron a utilizar la amiodarona como terapia crónica en pacientes con arritmia a partir de 1970 [6] [7] . A partir de 1980 se empezó a prescribir amiodarona también en los estados europeos . Tras los graves efectos secundarios pulmonares , cardíacos y tiroideos ( ^ véase más adelante ) asociados con el uso crónico, se reconsideró el uso clínico de amiodarona en las taquiarritmias [8] . En diciembre de 1985 , la Administración de Drogas y Alimentos aprobó la amiodarona para el tratamiento de la fibrilación auricular y en la profilaxis de la taquicardia ventricular recurrente [9] .

Clasificación

En la clasificación de antiarrítmicos de Vaughan-Williams, basada en el tipo de canal iónico bloqueado , la amiodarona se considera comúnmente como un antiarrítmico de clase III, aunque tiene actividad de sodio (clase I), calcio (clase IV) y en α y β- receptores adrenérgicos [8] .

Farmacocinética

La amiodarona es un fármaco altamente lipofílico , con un alto volumen de distribución y una vida media larga y difícil de predecir [10] ; en particular, la droga es capaz de acumularse en el pulmón , la piel , el tejido adiposo y el sistema nervioso . La imprevisibilidad de la vida media y la acción farmacológica se debe a la redistribución continua del fármaco almacenado en los tejidos y al hecho de que el principal producto catabólico hepático de la amiodarona, la desetil-amiodarona o DEA, sigue siendo farmacológicamente activo [11] .

Farmacodinámica

La amiodarona ejerce su principal efecto bloqueando las corrientes I Kr (corrientes rápidas de potasio ), aunque en administración crónica también se bloquea la corriente I Ks (corrientes lentas de potasio ); este fenómeno es testificado en la práctica clínica por la prolongación del intervalo QT [2] . El bloqueo de los canales de potasio implica una incapacidad de la célula miocárdica para volver al potencial de reposo en tiempos fisiológicos ; en particular, se prolonga el período refractario (ver imagen), condición que conlleva un impedimento eléctrico en la génesis de nuevos potenciales de acción en células con bajos umbrales de excitabilidad, con un consecuente efecto antiarrítmico marcado [8] .

Sin embargo, la amiodarona también tiene una capacidad intrínseca para condicionar otros fenómenos bioquímicos. De hecho, es capaz de bloquear los canales de sodio (clase Ia), calcio y actuar como betabloqueante (clase II). Sin embargo, la evidencia in vitro indica que también puede afectar la actividad de algunas proteínas quinasas dependientes de calcio/fosfolípidos (PKC), la fosfolipasa A2 y la esfingomielinasa neutra .

Sin embargo, se desconoce la importancia de estos fenómenos. Si estos datos pudieran confirmarse in vivo o en sujetos humanos, se entendería por qué este fármaco es capaz de interferir en los procesos de degeneración miocárdica y conductividad AV postisquémica. De hecho, la isquemia pone en marcha la degradación de los fosfolípidos de la membrana (a través de la fosfolipasa A2) y los esfingolípidos (esfingomielinasa neutra que genera el lípido citotóxico ceramida ), que utiliza como segundos mensajeros para activar los objetivos posteriores de la respuesta isquémica.

Perfil clínico

Actualmente, las dosis bajas de amiodarona (100-200 mg) están aprobadas para el tratamiento de la fibrilación auricular y para la prevención de las taquicardias ventriculares recurrentes [12] ; en este último caso se ha encontrado que es particularmente útil para reducir los episodios de descarga del desfibrilador cardíaco implantable (DCI) [13] . En cirugía cardiaca se utiliza para limitar los episodios de fibrilación auricular postoperatoria [14] .

Efectos secundarios

La amiodarona tiene una plétora de efectos secundarios y adversos que a menudo acompañan a su uso crónico.

Efectos pulmonares

La fibrosis pulmonar fatal es uno de los efectos más temidos y frecuentes, con una caída drástica de la DLco. También puede presentarse con una dosis menor o igual a 200 mg por día; este evento se desarrolla en el 1% de los pacientes tratados [2] .

Efectos cardíacos

La amiodarona puede agravar la bradicardia (defectos de conducción, enfermedad del nódulo sinusal ) al inducir un bloqueo cardíaco predecible [15] . Puede causar alteraciones de la conducción como bloqueo sinoauricular, bloqueo AV de diversos grados, alargamiento del intervalo QT.

Efectos sobre el metabolismo de la tiroides

La amiodarona es un compuesto análogo de la tiroxina y es una fuente importante de yodo inorgánico . Además, es capaz de bloquear la conversión periférica de tiroxina en triyodotironina , induciendo alteraciones significativas en el funcionamiento de las hormonas tiroideas . [16] Debido a estas consideraciones, los niveles de fracción libre de tiroxina y los niveles de TSH deben controlarse cada 6 meses en pacientes en tratamiento crónico [17] . Los cambios en la glándula tiroides pueden manifestarse como

hipotiroidismo Esta condición se desencadena por el efecto Wolff-Chaikoff . Durante la terapia , el hipotiroidismo bioquímico , entendido como un nivel de TSH entre 4,5-10 mU/L , se presenta con frecuencia (25,8% frente al 6,6% en el grupo control tratado con placebo o sotalol ) . Se encontraron niveles de TSH por encima de 10 mU/L en el 5,0% de los sujetos tratados ( placebo 0,3%); en tales casos, la terapia con amiodarona superó los 6 meses [18] . Hipertiroidismo La razón de esta alteración hay que buscarla en el efecto Jodbasedow (Jod, del alemán, yodo y Basedow, médico alemán), opuesto al efecto Wolff-Chaikoff . Sin embargo, este efecto adverso es más raro que el anterior (5,3% frente a placebo, 2,4%) y se presenta de forma más intensa en sujetos con bocio endémico . El hipertiroidismo bioquímico desencadenado ( TSH << 0,35 mU/L) suele ser asintomático [19] .

Efectos gastrointestinales y hepáticos

Los niveles séricos elevados de enzimas hepáticas son comunes en pacientes en tratamiento crónico con amiodario. La ictericia , la hepatomegalia y la hepatitis ocurren raramente [20] . Sin embargo, las dosis bajas de amiodarona se han implicado en la génesis de la cirrosis pseudoalcohólica [21] [22] .

Efectos en el ojo

El 90% de los pacientes en terapia crónica presentan depósitos corneales absolutamente asintomáticos , aunque 1 de cada 10 pacientes puede quejarse de la presencia de halos opacos en el campo visual. La neuritis óptica que puede provocar ceguera es una complicación rara no relacionada con la dosis [8] .

Efectos sobre la piel

Una tez gris azulada, acompañada de dermatitis y fotosensibilidad de las áreas fotoexpuestas (p. ej ., región malar ) es un signo típico del tratamiento crónico con amiodarona. Sin embargo, la aparición del fenómeno es benigna y puede resolverse por sí solo tras la suspensión del tratamiento [2] .

Contraindicaciones

La amiodarona es un sustrato del citocromo CYP3A4 , una enzima que es el metabolismo de numerosos fármacos como la cimetidina y la rifampicina (capaces de aumentar o disminuir las concentraciones de amiodarona, respectivamente). La droga también entra en conflicto con el metabolismo de muchas sustancias al inhibir la expresión y funcionalidad de enzimas predispuestas a la eliminación; además, no debe subestimarse la capacidad de interferencia fisiológica frente a los fármacos antiarrítmicos . En particular, las interacciones con:

Advertencias

Exacerbación de la arritmia: los fármacos antiarrítmicos, incluida la amiodarona, pueden provocar un empeoramiento de la arritmia preexistente , este efecto se denomina proarrítmico.La administración intravenosa de amiodarona en el tratamiento agudo de la fibrilación auricular con preexcitación ventricular no está indicada porque puede conducir a la aceleración de la respuesta ventricular aumenta el riesgo de fibrilación ventricular (los fármacos de referencia son los antiarrítmicos de clase IA e IC) [23] [24] . Este efecto es atribuible a la acción "similar al verapamilo" sobre el nódulo auriculoventricular de la amiodarona iv. según el cual el impulso eléctrico tiende a pasar por las vías accesorias de conexión auriculoventricular, que en condiciones normales no están presentes, acentuando la respuesta ventricular.

Prolongación del intervalo QT: la amiodarona puede inducir la prolongación del intervalo QT que se asocia con arritmias ventriculares graves, como torsades de pointes . Además de los antiarrítmicos, existen otras categorías de fármacos que pueden inducir la prolongación del intervalo QT, como los antibióticos macrólidos, las fluoroquinolonas y los azoles: la combinación de estos fármacos con amiodarona aumenta el riesgo de prolongación del intervalo QT y arritmias ventriculares graves, incluida la torsión. .

Dispositivos cardíacos implantables: la amiodarona puede cambiar el valor umbral para la estimulación o desfibrilación de dispositivos cardíacos como marcapasos y desfibriladores cardíacos implantables . Se ha observado un aumento en el umbral de desfibrilación ventricular, independiente de la dosis de mantenimiento del fármaco y también presente en concentraciones plasmáticas subterapéuticas de amiodarona y DEA (metabolito activo) en pacientes en terapia oral crónica con amiodarona [25] [26] .

Función pulmonar: evaluar cualquier síntoma que pueda estar relacionado con alguna toxicidad pulmonar como tos, disnea , dolor pleural, broncoespasmo , apnea . Estos síntomas pueden aparecer incluso varios años después del tratamiento farmacológico con amiodarona y son poco específicos, superponibles a los causados ​​por la patología por la que se asume el antiarrítmico, particularmente en pacientes de edad avanzada que presentan otras comorbilidades como disminución de la funcionalidad del sistema respiratorio. o enfermedades cardiorrespiratorias preexistentes. El control periódico de las vías aéreas, mediante radiografía , y de la función pulmonar puede revelar toxicidad pulmonar temprana inducida por amiodarona, por lo que se recomienda realizar una radiografía de tórax al inicio de la terapia y pruebas de función respiratoria, incluida la determinación de DLco (alveolo-capilar). capacidad de difusión de CO), para ser utilizados como datos de referencia en caso de toxicidad pulmonar. La relación DEA/amiodarona plasmática aumenta en los primeros meses de tratamiento hasta un valor de 0,85 y luego se mantiene estable [27] . Los aumentos en el valor de esta relación superiores a 1 son indicativos de una condición de riesgo de toxicidad pulmonar. La incidencia de toxicidad pulmonar disminuye notablemente con dosis inferiores o iguales a 200 mg/día, pero no puede excluirse. En pacientes con insuficiencia respiratoria grave, la amiodarona debe administrarse con precaución.

Notas

  1. ^ Sigma Aldrich; Rvdo. de fecha 04.09.2012, referente al clorhidrato
  2. ^ a b c d Bertram G. Katzung, Farmacología general y clínica , Padua, Piccin, 2006, ISBN  88-299-1804-0 .
  3. ^ ( FR ) Deltour G, Binon F, Tondeur R, et al. , [Estudios en la serie de benzofuranos. TÚ. Actividad de dilatación coronaria de derivados alquilados y aminoalquilados de 3-benzoilbenzofurano.] , en Archives internationales de pharmacodynamie et de thérapie , vol. 139, 1962, págs. 247-54, PMID  14026835 .
  4. ^ ( FR ) Charlier R, Deltour G, Tondeur R, Binon F, [Estudios en la serie de benzofuranos. VIII. Estudio farmacológico preliminar del 2-butil-3-(3,5-diyodo-4-beta-N-dietilaminoetoxibenzoil)-benzofurano.] , en Archives internationales de pharmacodynamie et de thérapie , vol. 139, 1962, págs. 255-64, PMID  14020244 .
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Bibliografía

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