Fentanilo

fentanilo


nombre de la IUPAC
N - (1- (2- feniletil) -4- piperidinil) - N - fenilpropanamida
Características generales
Fórmula molecular o cruda	C 22 H 28 N 2 O
Masa molecular ( u )	336,471
número CAS	437-38-7
Número EINECS	207-113-6
código ATC	N01 AH01
PubChem	3345
Banco de medicamentos	DB00813
SONRISAS	CCC(=O)N(C1CCN(CCc2 ccccc2)CC1)c1ccccc1
Propiedades fisicoquímicas
Temperatura de fusión	87.5
Datos farmacocinéticos
biodisponibilidad	92% (subcutánea) 89% (intranasal) 50% (sublingual) 33% (oral)
Metabolismo	hepático
Media vida	7 horas (período 3-12 horas)
Excreción	Orina
Información de seguridad
Símbolos de peligro químico

Frases R	26/27 / 28-42 / 43
Frases S	36/37 / 39-45

El fentanilo (también conocido como fentanilo o fentanilo , o con los nombres comerciales Sublimaze , Actiq , Durogesic , Duragesic , Fentanest , Effentora , Onsolis , Instanyl , Abstral y otros) es un analgésico opioide sintético muy potente que pertenece a la clase de las 4 - anilidopiperidinas.

El fentanilo es unas 100 veces más potente que la morfina : 100 µg de fentanilo equivalen a aproximadamente 30 mg de morfina y 125 mg de petidina (meperidina) en actividad analgésica, con un inicio rápido y una acción de corta duración. Es un potente agonista de los receptores opioides μ . Históricamente se ha utilizado para tratar el dolor crónico y se usa comúnmente antes de una cirugía o maniobras "invasivas" como anestésico, en combinación con una benzodiazepina . Tiene una DL 50 de 3,1 mg/kg en ratas y una DL 50 de 0,03 mg/kg en monos.

Historia

El fentanilo fue sintetizado por el Dr. Paul Janssen en 1960, gracias a la síntesis de petidina unos años antes . [1] Janssen pudo desarrollar fentanilo analizando algunas sustancias que son estructuralmente similares y están relacionadas con la petidina, que también está dotada de actividad opioide. [2] El uso generalizado de fentanilo ha desencadenado la producción de citrato de fentanilo (la sal de la droga, formada por la combinación de ácido cítrico y fentanilo en una proporción estequiométrica de 1:1). El citrato de fentanilo entró en la práctica clínica como anestésico general con el nombre comercial de Sublimaze alrededor de 1960. Posteriormente, se desarrollaron e introdujeron en la práctica médica muchos otros análogos del fentanilo, incluidos sufentanilo , alfentanilo , remifentanilo y lofentanilo . Estos últimos son incluso más potentes, hasta 10 000 veces más potentes que la morfina, con una actividad en humanos de tan solo 1 μg.

A mediados de la década de 1990, el fentanilo vio su primera aparición para cuidados paliativos con la introducción del parche a base de fentanilo, llamado Durogesic , en la práctica clínica . En la década siguiente se introdujo la primera "piruleta" a base de fentanilo, una formulación bucal denominada Actiq , y posteriormente los comprimidos bucales denominados Fentora . Gracias a la posibilidad de liberación controlada a través de parches transdérmicos , el fentanilo se ha convertido en la actualidad en el opioide sintético más utilizado en la práctica clínica.

Todavía se están estudiando y desarrollando varios métodos de administración nuevos, incluido un aerosol sublingual para pacientes con cáncer. [3]

Química

Resumen

La síntesis de fentanilo ( N -fenil - N - (1-fenetil-4-piperidinil) propanamida) fue realizada por Janssen Pharmaceuticals en tres pasos, comenzando con clorhidrato de 4-piperidinona. La secuencia comienza con la N -alquilación del clorhidrato de 4-piperidinona con bromuro de 2-feniletilo para dar N -fenetil-4-piperidinona (NPP). El siguiente paso incluye la aminación reductora de NPP usando anilina y borohidruro de sodio para dar 4-anilino- N -fenetilpiperidina (ANPP). El último paso implica la N -acilación de la amina terciaria con anhídrido propiónico para formar el producto final, fentanilo.

Análogos

La industria farmacéutica ha desarrollado varios análogos del fentanilo:

Alfentanilo (nombre comercial Alfenta ), molécula con actividad analgésica y duración de acción ultracorta (5 a 10 minutos).
Sufentanil (nombre comercial Sufenta ), un analgésico potente (de 5 a 10 veces más potente que el fentanilo) que se usa en algunos procedimientos quirúrgicos particulares, en particular para las personas que son muy tolerantes o adictas a los opioides. La afinidad de la molécula por sus sitios de unión es tan alta que, teóricamente, es suficiente para romper el bloqueo causado por la buprenorfina (sustancia agonista-antagonista) y aliviar el dolor causado por un traumatismo agudo en pacientes que toman altas dosis de buprenorfina.
Remifentanilo (nombre comercial ULTIVA), actualmente la molécula opioide con la duración de acción más corta. El remifentanilo tiene la ventaja de una compensación rápida (cese de la acción), incluso cuando se usa para infusiones prolongadas en el tiempo.
El carfentanilo (nombre comercial Wildnil) es un análogo del fentanilo, pero con una potencia analgésica igual a 10 000 veces la de la morfina. Este fármaco ha encontrado un amplio uso en la práctica veterinaria para inmovilizar algunos animales grandes, como los elefantes.
El lofentanilo es otro análogo del fentanilo con una potencia ligeramente superior a la del carfentanilo.

Farmacocinética

Tras la administración intravenosa, el fentanilo se distribuye muy rápidamente en los tejidos biológicos . El fármaco se acumula en el músculo esquelético y el tejido adiposo y se libera lentamente en la sangre. La vida media es variable entre 3 y 12 horas. El volumen de distribución del fentanilo es de 4 L/kg. El fentanilo se metaboliza principalmente en el hígado . El fármaco se somete a un alto aclaramiento de primer paso . La eliminación se produce principalmente a través de la orina , en forma de metabolitos y sólo alrededor del 10% como fármaco inalterado. Aproximadamente el 9% de una dosis administrada por vía intravenosa se encuentra en las heces , principalmente como metabolitos.

Cuando el fármaco se administra por vía intravenosa, el inicio de acción es casi inmediato. El máximo efecto analgésico y depresor respiratorio se alcanza en pocos minutos. La duración de la acción de la analgesia es de 30 a 60 minutos después de una dosis intravenosa única de 100 µg (equivalente a 0,1 mg). Administrado por vía intramuscular, el inicio de acción del fentanilo se observa después de aproximadamente 7-8 minutos. La duración de la acción es mayor y alcanza 1-2 horas. Debe tenerse en cuenta que la duración de la depresión respiratoria inducida por fentanilo puede ser significativamente mayor que el efecto analgésico. El fentanilo tiene la propiedad de disminuir la frecuencia respiratoria y la depresión respiratoria máxima de una sola dosis intravenosa se observa entre 5 y 15 minutos después de la inyección.

Farmacodinámica

La droga tiene un efecto similar al de otros opiáceos, especialmente en tabletas sublinguales, cuyo uso ilícito es triturar las tabletas y luego inhalarlas. Cuanto mayor sea la dosis, mayor será el riesgo de sobredosis , y especialmente el establecimiento de una tolerancia . Una dosis de fentanilo de 800 µg equivale a 200 mg de morfina pura y 35 mg de metadona. El fentanilo, al ser más potente que los dos principios mencionados anteriormente, reacciona ante el dolor en un tiempo más corto (30 segundos frente al pico máximo alcanzado por 2 horas de metadona o 25/35 minutos de morfina en comprimidos).

El fentanilo es un agonista opiáceo puro y, como tal, su principal acción terapéutica es la analgesia . La molécula proporciona la mayoría de los efectos típicos de otros opiáceos, en particular, además de la analgesia, la ansiolisis , la euforia , la sensación de bienestar, el estreñimiento y la miosis , la supresión de la tos y la depresión respiratoria . Estos efectos están determinados por el agonismo de los receptores opioides μ. Su mayor potencia que la morfina depende en gran medida de su alta lipofilia . Debido a esto, puede penetrar más fácilmente en el sistema nervioso central . Al igual que con otros analgésicos agonistas puros, al aumentar la dosis se produce un aumento de la actividad analgésica. No existe una dosis máxima predefinida real, ya que el límite de la eficacia analgésica lo impone únicamente la aparición de efectos secundarios, siendo los más graves la somnolencia y la depresión respiratoria.

Para contrarrestar sus efectos, la naloxona se usa como medicamento de primeros auxilios.

Analgesia

Los efectos analgésicos del fentanilo están relacionados con las concentraciones sanguíneas alcanzadas por el fármaco. En general, la concentración efectiva (y la toxicidad) aumenta con la mayor tolerancia adquirida a los opioides. Sin embargo, el grado de tolerancia varía mucho de un individuo a otro. De ello se deduce que la dosis de fentanilo a utilizar siempre debe titularse individualmente en busca del efecto deseado.

Sistema nervioso central

Los efectos del fentanilo sobre el sistema nervioso central son variados. Se desconoce el mecanismo preciso en el que se basa la acción analgésica, aunque se sabe que la molécula es un agonista del receptor μ de los opiáceos. Se han identificado receptores opioides endógenos específicos en todo el cerebro y la médula espinal .

La depresión respiratoria inducida por la droga probablemente se deba a una acción directa sobre los centros respiratorios del tronco encefálico , que están deprimidos en su actividad de estimulación eléctrica y también ven una reactividad reducida a los aumentos de dióxido de carbono . La acción de presión del reflejo de la tos también se debe a un efecto directo sobre el centro de la tos en la médula. Los efectos antitusígenos ocurren a dosis más bajas que las normalmente requeridas para inducir la analgesia. El fentanilo también causa miosis , pero no está claro a través de qué interacción.

Sistema gastrointestinal

El fentanilo provoca una disminución de la motilidad gastrointestinal y un aumento del tono del músculo liso del estómago y el duodeno. Se retrasa la digestión de los alimentos y se reducen las contracciones propulsoras peristálticas del intestino delgado y el colon . Al mismo tiempo, la hipertonicidad de la musculatura lisa intestinal puede dar lugar a la aparición de estreñimiento . También hubo reducción de las secreciones gástricas, biliares y pancreáticas, con tendencia al espasmo del esfínter de Oddi .

Sistema cardiovascular

El fentanilo produce una liberación de histamina , que a veces se acompaña de vasodilatación periférica. Otras manifestaciones de la liberación de histamina incluyen prurito, erupción cutánea , hiperemia conjuntival (ojos rojos), sudoración e hipotensión ortostática .

Sistema respiratorio

El fentanilo puede causar depresión respiratoria. El riesgo de que esto ocurra es menor en pacientes en tratamiento crónico con opioides que han desarrollado tolerancia a los efectos de estas sustancias. Durante la fase de titulación del fármaco, la aparición de la somnolencia debe verse como un evento centinela, precursor de la depresión respiratoria. El pico de depresión respiratoria ya puede aparecer de 15 a 30 minutos después de comenzar con fentanilo y puede persistir durante varias horas. Debe tenerse en cuenta que algunas personas pueden experimentar depresión respiratoria grave o mortal incluso con las dosis normales recomendadas. El fentanilo, cuando se administra rápidamente por vía intravenosa en dosis muy altas, puede interferir con la respiración, ya que provoca rigidez en los músculos respiratorios .

Usos clínicos

El fentanilo intravenoso se usa ampliamente para anestesia y analgesia, con mayor frecuencia en quirófanos y unidades de cuidados intensivos. A menudo se administra en combinación con una benzodiazepina, como el midazolam (generalmente se prefiere al diazepam por su vida media más corta) para producir analgesia durante el período de anestesia. Muy común es su uso en la inducción de la anestesia asociándolo a un hipnótico como el propofol .

Su acción analgésica también se aprovecha en muchos procedimientos diagnósticos o terapéuticos, como la endoscopia, el cateterismo cardíaco, la cirugía oral y otros. Además, el fentanilo (generalmente por vía transdérmica ) se usa a menudo en el tratamiento del dolor crónico y, en particular, del dolor neoplásico.

También se ha utilizado en endodoncia para mejorar la acción anestésica local durante el tratamiento de conductos. [4]

Formulaciones transdérmicas

El fentanilo está disponible como parche transdérmico para el tratamiento y manejo del dolor crónico (Durogesic / Duragesic / Matrifen). El parche libera gradualmente el principio activo que tiende a acumularse en los tejidos adiposos del cuerpo. Desde estos sitios de almacenamiento, el fármaco se libera posteriormente lentamente en el torrente sanguíneo durante un período de tiempo que puede llegar a las 72 horas, lo que permite el alivio del dolor durante un largo período.

Los parches transdérmicos de fentanilo (comercializados por varias compañías farmacéuticas como medicamento equivalente ) se producen en diferentes formatos: parches de 5,25 cm² con una tasa de liberación de 12,5 µg/hora, parches de 10,5 cm² con una tasa de liberación de 25 µg/hora, 21,0 cm² y liberación de 50 µg/hora, 31,5 cm² y liberación de 75 µg/hora, 42 cm² y liberación de 100 µg/hora.

La dosificación, como hemos visto, varía con la variación del tamaño del parche, ya que la tasa de absorción transdérmica, a una temperatura cutánea dada, es generalmente constante. La velocidad de absorción depende de varios factores: la temperatura corporal, las características individuales de la piel, la cantidad de grasa corporal y la colocación del parche.

Los diferentes sistemas de administración utilizados por los distintos fabricantes pueden dar como resultado una tasa de absorción individual diferente. El parche generalmente hará efecto dentro de 8 a 12 horas en condiciones normales. Por esta razón, los parches de fentanilo a menudo se recetan en combinación con otros opiáceos (p. ej ., morfina , metadona , hidromorfona y oxicodona ) para controlar adecuadamente el dolor agudo. En el contexto de los cuidados paliativos , el fentanilo transdérmico juega un papel definitivo. De hecho, se utiliza en:

pacientes ya estabilizados con otros opioides que tienen problemas persistentes para tragar y no pueden usar o tolerar la vía parenteral o subcutánea;
pacientes con insuficiencia renal moderada ( aclaramiento de creatinina entre 30 y 50 ml/min) a grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min);
pacientes que han experimentado efectos adversos molestos al tomar morfina, hidromorfona u oxicodona.

Formulación para administración oromucosa

En el mercado existe una formulación sólida de citrato de fentanilo que se coloca en una barra en forma de piruleta (Actiq), que debe colocarse en la boca, apoyada contra la mejilla y luego moverse rítmicamente dentro de la cavidad bucal con el aplicador adecuado. Este tipo de acción permite que el producto se disuelva lentamente en la boca, maximizando su aporte bucal.

La formulación debe mantenerse en la boca y no masticarse, ya que el uso correcto permite la rápida liberación de fentanilo en el organismo. De hecho, la absorción de fentanilo a través de la membrana mucosa de la boca ocurre mucho más rápidamente que la asimilación sistémica, secundaria a la ingestión, con absorción por el tracto gastrointestinal . De hecho, incluso en presencia de una buena capacidad de absorción por parte del intestino delgado, debe tenerse en cuenta el importante metabolismo de primer paso, que conduce a una biodisponibilidad oral de alrededor del 33%.

Las personas con problemas de boca seca pueden utilizar el producto teniendo la precaución de humedecer la mucosa de la boca con unas gotas de agua.

La formulación bucal debe consumirse en unos 15 minutos.

Si el consumidor mostrara signos marcados de efectos opioides, principalmente somnolencia, antes del agotamiento completo de la unidad, es necesario suspender inmediatamente la toma del producto retirando el producto de la boca y evaluar la posibilidad de reducir la dosis en el futuro o el tiempo de exposición.

La formulación para la mucosa bucal está destinada a personas tolerantes a los opioides y ha demostrado ser eficaz en el tratamiento del dolor por cáncer. También es útil para el dolor agudo severo que puede presentarse en sujetos que padecen patologías osteostróticas severas, dolor lumbar, en algunos casos de neuropatía, artritis aguda y en otros casos de dolor crónico de carácter no neoplásico.

Una aplicación interesante de la formulación oromucosa es su posible uso en pacientes pediátricos pequeños, involucrados en trauma y para los cuales surge un problema de manejo del dolor. Esta formulación permite a menudo un abordaje más "suave", evitando en primera instancia la canulación de una vena periférica, permitiendo así una mayor conformidad del pequeño paciente. Por otro lado, es necesario un control cuidadoso del niño y una titulación cuidadosa de la dosis terapéutica.

La formulación está disponible en seis dosis: tabletas de 200 µg, 400 µg, 600 µg y 800 µg más dosis de 1 200 µg y 1 600 µg. Los envases comerciales contienen desde un mínimo de 3 hasta un máximo de 15 comprimidos. También hay formulaciones producidas como medicamento equivalente .

Formulación de aerosol nasal

Recientemente se han comercializado formulaciones de aerosoles nasales. En cada administración nasal, se nebulizan 50 µg de ingrediente activo en una fosa nasal. La dosis puede aumentarse progresivamente hasta alcanzar una dosis suficiente para asegurar una marcada mejoría de los síntomas dolorosos. Si los resultados obtenidos no se consideran satisfactorios, se puede volver a administrar la misma cantidad de medicamento pero no menos de 10 minutos después de la primera entrega. En el mercado existen formulaciones de spray nasal de diferentes potencias, con concentraciones disponibles de 50 µg, 100 µg y 200 µg de principio activo. Los aerosoles nasales y algunas formulaciones con inhaladores especiales pueden causar una respuesta rápida, pero la rápida aparición de altas concentraciones en sangre puede comprometer el perfil de seguridad del medicamento. Una consideración final es inherente al alto costo de estos dispositivos. El envase de 10 dosis de 50 µg tiene un coste para el público de unos 107 €, frente a unos 43 € los comprimidos bucales (4 comprimidos) y unos 3 € los 5 viales de 100 µg de fentanilo.

Uso como sustancia estupefaciente

El fentanilo es una de las drogas más compradas en el mercado clandestino de drogas en la dark web . La droga se compra principalmente en China , donde se encuentra la mayor cantidad de proveedores de opioides sintéticos . Las autoridades estiman que, tras las restricciones a las recetas de opioides, el uso de fentanilo y otras drogas similares causó 9 580 muertes en Estados Unidos en 2015, un aumento del 73 % en comparación con 2014. También se estima que el número de muertes por sobredosis en Estados Unidos Unidos va en aumento, con muertes que rondan las 59.000 en 2016 [5] y las 120.000 en dos años (2017-2018) [6] , mientras que las muertes por sobredosis en 2010 por opioides fueron 21.088; tras las diversas denuncias contra los fármacos opioides, especialmente OxyContin ( clorhidrato de oxicodona ), y la importante reducción de las prescripciones, las muertes han aumentado drásticamente, además muchos pacientes con dolor han acusado un infratratamiento terapéutico. Se estima que alrededor del 70 % de las muertes por sobredosis en Estados Unidos en 2021 (107 622, un récord histórico y + 15 % en 2020) fueron causadas por fentanilo. [7]

Efectos secundarios y efectos no deseados

Los efectos secundarios más destacados (más del 10% de los pacientes) incluyen diarrea , náuseas , estreñimiento , sequedad de boca , somnolencia , confusión , debilidad y sudoración.

Con menos frecuencia (3-10% de los pacientes) hay dolor abdominal , dolor de cabeza , fatiga, anorexia y pérdida de peso, mareos , nerviosismo, alucinaciones , ansiedad , depresión , síntomas gripales, dispepsia , disnea (falta de aire), hipoventilación, apnea y retención urinaria . El fentanilo también se ha asociado con la afasia . [8] [9]

Si bien el fentanilo es un analgésico más potente que la morfina, tiende a inducir menos náuseas y menos liberación de histamina y, en consecuencia, menos picazón . [10]

Al igual que con otros fármacos liposolubles, la farmacodinámica del fentanilo no es fácil de interpretar: no existen datos fiables sobre la farmacodinámica del fentanilo en pacientes ancianos, caquécticos o debilitados, el tipo de pacientes que suelen utilizar fentanilo transdérmico. Esto podría explicar el creciente número de informes, registrados desde la década de 1970, de un efecto adverso grave, la depresión respiratoria. [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] En 2006, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. monitoreó algunas muertes sospechosas causadas por paro respiratorio y/o cardíaco. Recién en septiembre de 2008, la agencia de drogas del Reino Unido advirtió sobre los posibles riesgos relacionados con el uso de fentanilo. [18]

Notas

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Enlaces externos

( EN ) Fentanilo , en Encyclopedia Britannica , Encyclopædia Britannica, Inc.