Morfina | |
---|---|
nombre de la IUPAC | |
(5α, 6α) -7,8-didehidro-4,5-epoxi-17-metilmorfinan-3,6-diol | |
Características generales | |
Fórmula molecular o cruda | C 17 H 19 NO 3 |
Masa molecular ( u ) | 285,342 g/mol |
número CAS | |
Número EINECS | 200-320-2 |
código ATC | N02AA01 |
PubChem | 5288826 DNI 5288826 |
Banco de medicamentos | DB00295 |
SONRISAS | CN1CCC23C4C1CC5=C2C(=C(C=C5)O)OC3C(C=C4)O |
Propiedades fisicoquímicas | |
Constante de disociación ácida (pKa) a 298 K. | 8.2 |
Solubilidad en agua | 149 mg/L (60 mg/mL para sulfato) |
Temperatura de fusión | 255 ° C (sulfato) |
Datos farmacológicos | |
Grupo farmacoterapéutico | Opiáceo - Analgésico - Narcótico |
Datos farmacocinéticos | |
biodisponibilidad | ~ 25% (por vía oral), ~ 100% (IV); |
Metabolismo | 90% hepática |
Media vida | 1.5-6 horas |
Excreción | 90% por vía urinaria, 10% por vía biliar |
Información de seguridad | |
Símbolos de peligro químico | |
La morfina es el alcaloide más abundante y principal contenido en el opio , extraído de la savia seca que sale del profundo corte practicado en las cápsulas inmaduras producidas por la adormidera ( Papaver somniferum ). La morfina fue el primer ingrediente activo extraído de una fuente vegetal y es uno de al menos 50 alcaloides de diferentes tipos que se encuentran en el opio. La morfina generalmente se encuentra en el 8-17 por ciento del peso seco del opio, aunque puede llegar al 26 por ciento en algunas especies. Variedades de amapolas como Przemko y Norman se utilizan para producir otros dos alcaloides, la tebaína y la papaverina , utilizados en la síntesis de opioides como la oxicodona y la etorfina y otras sustancias semisintéticas. Papaver bracteatum ( Lindley) es una especie de la que se obtiene mucha tebaína. No se ha confirmado la presencia de morfina en otros papaverales y Papaveraceae, así como en algunas especies de lúpulo y árboles. La morfina se produce predominantemente en las primeras etapas del ciclo de vida de la planta. Después del punto óptimo de extracción, llegamos a los diferentes procesos en la planta de producción de codeína , tebaína , oxicodona , cantidades despreciables de hidromorfona , dihidromorfina, dihidrocodeína , tetrahidrotebaína e hidrocodona .
Se utiliza en medicina como analgésico para el tratamiento del dolor agudo y crónico . Funciona rápidamente cuando se administra por vía intravenosa (IV) o subcutánea (SC). Por vía oral (SO), en forma de jarabe o comprimidos, en cambio hay que esperar un periodo de 20-60 minutos antes de sentir el efecto analgésico. La morfina establece rápidamente una fase de habituación y tolerancia , o la necesidad de aumentar las dosis para poder experimentar el efecto analgésico que antes se obtenía con dosis más bajas. Además de este problema, también existe una dependencia física y psíquica de esta sustancia, un hecho desagradable que puede ocurrir después de algunas semanas de uso diario estándar. Es necesario reducir gradualmente la dosis sin interrumpir bruscamente la terapia para no incurrir en un síndrome de abstinencia.
La morfina se utiliza principalmente para el tratamiento del dolor intenso , tanto agudo como crónico. También se utiliza para controlar el dolor causado por el infarto de miocardio y para los dolores del parto . [1] La duración de su efecto analgésico es de unas tres a siete horas. [1] [2]
Sin embargo, existe la preocupación de que la morfina pueda aumentar la mortalidad en el contexto del infarto de miocardio sin elevación del segmento ST. [3] La morfina se ha utilizado tradicionalmente en el tratamiento del edema pulmonar agudo , [1] aunque una revisión de 2006 encontró poca evidencia para respaldar esta práctica. [4] Una revisión de la Colaboración Cochrane de 2016 concluyó que la morfina es eficaz para aliviar el dolor del cáncer . Los efectos secundarios , como náuseas y estreñimiento , rara vez son lo suficientemente graves como para justificar la interrupción del tratamiento. [5]
La morfina de liberación inmediata es útil para reducir el síntoma de disnea tanto por un tumor como por otras causas no oncológicas. [6] [7] En un cuadro de disnea de reposo o de mínimos esfuerzos debido a condiciones de cáncer avanzado o enfermedad cardiorrespiratoria en etapa terminal, la liberación regular y sostenida de morfina en dosis bajas puede reducir significativamente la disnea de manera segura, con ventajas que se mantienen sobre tiempo. [8] [9]
La morfina está disponible como una formulación de liberación lenta para la terapia de reemplazo de opiáceos en Austria , Bulgaria , Eslovenia y también para los adictos que no toleran ni la metadona ni la buprenorfina . [10]
Las primeras tomas de morfina suelen ser sin efectos definidos como agradables, mientras que trastornos como las náuseas, el sueño y la confusión mental, que aparecen tras una toma prolongada en el tiempo, están ligados a la acción de los opioides sobre una zona del cerebro conocida como el área postrema, fuera de la barrera hematoencefálica y no a una toxicidad específica. Sin embargo, el efecto es en parte subjetivo y depende del modo de ingesta y la tolerancia individual. La morfina produce una sensación de euforia y una fuerte sensación de bienestar físico generalizado; hay un estado de baja reactividad psicofísica asociado con breves momentos de confusión y embotamiento de los sentidos; provoca sedación. Hay una sensación aguda de calor (orgasmo sexual) y uno se siente transportado a una dimensión muy diferente y placentera. El pensamiento se vuelve vivo y fluido, los problemas "desaparecen" y uno se siente relajado, aislado y fuertemente aliviado del dolor. Con el tiempo y la repetición de los supuestos, el organismo desarrolla tanto dependencia como adicción (física y mental) a los efectos; las sensaciones placenteras duran cada vez menos y son cada vez menos intensas y el adicto debe aumentar gradualmente la dosis para obtener los mismos resultados. Al inicio del consumo habitual de morfina es relativamente fácil mantener una vida normal, pero poco a poco, además de la psicológica, se establece una dependencia física, por lo que cada vez es más difícil el desapego de la sustancia y la necesidad de tomarlo continuamente comienza a desarrollarse, a toda costa, con efectos devastadores sobre la sociabilidad y la salud mental.
Los efectos secundarios no deseados son:
El uso prolongado puede causar tolerancia y dependencia física y psicológica, es decir:
Al igual que la loperamida y otros opioides, la morfina actúa sobre el plexo mientérico en el tracto intestinal, reduciendo la motilidad intestinal y provocando estreñimiento. Los efectos gastrointestinales de la morfina están mediados por los receptores opioides μ en el intestino. Al inhibir el vaciamiento gástrico y reducir el peristaltismo intestinal , la morfina reduce la tasa de tránsito intestinal. La reducción de la secreción intestinal y el aumento de la absorción de fluidos intestinales contribuyen al efecto de estreñimiento. Los opioides pueden actuar indirectamente sobre el intestino generando espasmos tónicos intestinales debido a la inhibición de la producción de óxido nítrico . [11]
El uso de morfina, al igual que otros opioides, provoca hipogonadismo y desequilibrios hormonales en usuarios crónicos de ambos sexos. Este efecto depende de la dosis y ocurre tanto en usuarios terapéuticos como recreativos. La morfina puede interferir con la menstruación porque suprime la hormona luteinizante . Muchos estudios sugieren que la mayoría de los usuarios crónicos de opioides sufren de hipogonadismo. Este efecto aumenta la incidencia de osteoporosis y fracturas óseas en usuarios crónicos. Los estudios sugieren que el efecto es temporal. [12] [13]
La mayoría de las publicaciones informan que los opioides afectan mínimamente las habilidades sensoriales, motoras o de atención. Sin embargo, estudios recientes han mostrado algunos daños causados por el uso de morfina. La morfina afecta la activación general del SNC y reduce la velocidad de respuesta a la prueba del ala de Maddox (una medida de la desviación del eje visual). Hay pocos estudios sobre los efectos de la morfina en las habilidades motoras; una dosis alta de morfina puede afectar el movimiento de los dedos y la contracción isométrica (es decir, el control motor fino). [14]
La morfina puede tener un impacto negativo en la memoria , [15] pero estos efectos son mínimos y transitorios. En general, parece que las dosis altas de opioides en sujetos no tolerantes producen efectos menores en las habilidades motoras y sensoriales, y probablemente también en la atención y la cognición.
Es probable que los efectos de la morfina sean más pronunciados en los usuarios nuevos que en los usuarios crónicos de opioides. En los usuarios crónicos de opioides, como los que toman analgésicos opioides , las pruebas de comportamiento mostraron un funcionamiento normal de la percepción, la cognición, la coordinación y el comportamiento.
Los síntomas de abstinencia de morfina son progresivos y aumentan hasta alcanzar su punto máximo después de unos tres días; más allá de este tiempo, retroceden entre tres y siete días, aunque durante algunos meses el sujeto puede experimentar dolor generalizado, ansiedad, ligeros temblores, insomnio y sensación de frío.
El curso agudo se puede dividir en cuatro fases:
Como ya se mencionó, después de 72 horas, todos los síntomas desaparecen lentamente. La crisis en los adultos no es mortal, mientras que en los recién nacidos de heroinómanos o morfinómanos la crisis de abstinencia que se produce inmediatamente después del nacimiento es mortal si no se trata con una administración decreciente de morfina durante unos días.
La DL 50 del sulfato de morfina para humanos no se conoce con exactitud. En caso de drogodependencia severa, se pueden tolerar 2000-3000 mg por día. [dieciséis]
Aunque el organismo se habitúe progresivamente a la morfina y sus derivados, puede ocurrir que la dosis ingerida (accidental o intencionadamente, o para una nueva toma tras un periodo de abstinencia prolongada, en el que el organismo tenga una tolerancia reducida) sea demasiado elevada, induciendo un estado de intoxicación aguda que es letal si no se trata inmediatamente. El síndrome de sobredosis es específico e inequívoco, diagnosticado por la presencia de tres síntomas: miosis , respiración reducida o ausente y coma . La sobredosis puede causar asfixia y muerte por depresión respiratoria si el paciente no recibe atención médica inmediata. [17]
El consumo crónico conduce a un estado de embriaguez cuya gravedad depende mucho de la dosis media ingerida, el tipo de droga, su pureza y la forma de ingerirla; si se trata de drogas “callejeras”, a estos factores se suman otras patologías por mala o inexistente higiene y sustancias mezcladas con morfina base para diluirla (normalmente lactosa o manita, pero a veces también polvo de mármol o sustancias tóxicas como la estricnina , plomo o quinina ) , por lo que puede ser difícil separar los efectos directos de la intoxicación por morfina de los efectos secundarios del estilo de vida del adicto.
En el campo terapéutico, la intoxicación crónica es importante solo si la terapia supera las 3 semanas para al menos 30 mg de morfina oral por día equivalente a 5-10 mg para uso intravenoso.
Físicamente, los síntomas son piel seca y sudoración fácil, estreñimiento, cambios dentales, pérdida de peso progresiva, problemas hepáticos, cor pulmonale crónico (pulmón narcótico), una variedad de enfermedades renales, inmunitarias y alérgicas. Puede haber lesiones en el cerebro y en los sistemas nerviosos central y periférico; aparecen alteraciones visuales (miosis extrema, nistagmo, atrofia del nervio óptico hasta ceguera) y auditivas.
Desde un punto de vista conductual y psíquico, el sujeto está ansioso, inquieto, tiene poco apetito. La actividad sexual está reducida o ausente. El carácter cambia profundamente: el usuario habitual se vuelve apático, indiferente, falto de iniciativa: se interesa principalmente por las drogas. Todos los compromisos, del tipo que sean, acaban siendo descuidados, así como la afectividad. Las funciones intelectuales también se ven afectadas: la memoria y la atención se debilitan.
La intoxicación aguda es de exclusiva competencia médica y debe ser tratada en reanimación , así como cualquier complicación; el crónico requiere absolutamente, para tener éxito, la voluntad firme y constante del adicto de colaborar, y comienza con el "destete", o gradual con sucedáneos ( metadona y otros agonistas o antagonistas de la morfina) o abrupto con sedantes y benzodiazepinas , clonidina , doxepina , analgésicos y antidepresivos . A esto le sigue una psicoterapia de al menos dos años, individual o grupal, asistida por la administración de naltrexona que evita las recaídas casuales al bloquear el efecto placentero de la droga. Tales terapias parecen ser más efectivas cuando se realizan en comunidades residenciales particulares. Al mismo tiempo, se hacen preparativos para el regreso del paciente a la vida social y laboral, con cursos profesionales, aprendizaje u otros métodos de integración.
El tratamiento de la sobredosis consiste en administrar naloxona , o cualquier antagonista de los receptores opioides (como el amifenazol ) y reanimar al paciente, intentando restablecer la función respiratoria. Las complicaciones letales que pueden presentarse, sobre todo si el sujeto padece una cardiopatía o es drogadicto, son el edema pulmonar , la insuficiencia cardiaca derecha ( corazón pulmonar aguda ), el infarto de miocardio y la parálisis intestinal, que deben tratarse con reanimación y terapia sintomática. Los antagonistas de los receptores de opioides pueden provocar la aparición inmediata del síndrome de abstinencia en personas dependientes de opioides. Es posible que se necesiten varias dosis de naloxona. [17]
La morfina es el opioide prototípico y es el estándar por el cual se prueban otros opioides. [18] Interactúa principalmente con el heterómero de los receptores opioides μ - δ . [19] [20] Los sitios de unión a μ se distribuyen en el cerebro y se concentran principalmente en la amígdala posterior , el hipotálamo , el tálamo , el núcleo caudado , el putamen y algunas áreas corticales. También se encuentran en los axones terminales de las aferencias primarias dentro de las láminas I y II de la médula espinal y en el núcleo espinal del nervio trigémino . [21]
En particular, mimetizan la acción de las endorfinas, manifestando una acción agonista frente a los receptores opioides tipo μ y agonista parcial frente a los receptores δ, provocando así diversos efectos:
Todo esto provoca la inhibición de la transmisión nociceptiva periférica al sistema nervioso central e influye en la emotividad y el comportamiento: en ausencia de morfina, estos receptores son el objetivo natural de los opioides endógenos, en particular las endorfinas y las encefalinas , dos clases de sustancias sintetizadas por el organismo. para aliviar el dolor El efecto es una acción analgésica muy potente combinada con la depresión del centro cerebral encargado del control de la respiración.
Dos fármacos, la naloxona y la naltrexona , son capaces de mover las moléculas de morfina y análogos de los receptores cerebrales, interrumpiendo su acción: en particular, la acción de la naloxona es extremadamente rápida, lo que la convierte en un fármaco que salva vidas en caso de opiáceos agudos. intoxicación ( sobredosis ). La naltrexona, por otro lado, se une de manera más permanente a estos receptores e inhibe la acción del opio y sus derivados por un período prolongado de tiempo, y se usa en la desintoxicación para prevenir el efecto excitador de la droga.
La morfina se puede tomar por vía oral, sublingual , bucal, rectal, subcutánea, intranasal, intravenosa, intratecal o epidural e inhalada a través de un nebulizador. Para fines recreativos, la inhalación es más común; para fines médicos inyección intravenosa . La morfina está sujeta a un extenso metabolismo de primer paso , por lo que cuando se toma por vía oral, solo el 40-50% de la dosis llega al sistema nervioso central. Los niveles plasmáticos resultantes después de la inyección subcutánea , intramuscular e intravenosa son totalmente comparables. Después de la inyección, los niveles plasmáticos de morfina alcanzan su punto máximo en unos 20 minutos, mientras que después de la administración oral alcanzan su punto máximo en unos 30 minutos. [22] La morfina se metaboliza principalmente en el hígado y aproximadamente el 87 % de la dosis se excreta en la orina dentro de las 72 horas posteriores a la administración. La morfina se metaboliza principalmente a morfina-3-glucurónido (M3G) y morfina-6-glucurónido (M6G) a través de la glucuronidación por la enzima UDP-glucuronosil transferasa-2B7 (UGT2B7). [23] Alrededor del 60 % de la morfina se convierte en M3G, mientras que entre el 6 % y el 10 % se convierte en M6G. [24] El metabolismo también puede ocurrir en el cerebro y los riñones. M3G no se une al receptor opioide y no tiene efecto analgésico. M6G se une a los receptores μ y tiene un efecto analgésico la mitad de potente que la morfina. La morfina se puede metabolizar en pequeñas cantidades a normorfina, codeína e hidromorfona . La tasa de metabolismo está determinada por el género, la edad, la dieta, la genética, la enfermedad y el uso de drogas. La vida media de la morfina es de aproximadamente 120 minutos, con ligeras diferencias entre hombres y mujeres. La morfina se puede almacenar en la grasa y se puede detectar incluso después de la muerte. La morfina puede atravesar la barrera hematoencefálica , pero debido a la escasa liposolubilidad, la unión a proteínas, la rápida conjugación con ácido glucurónico y la ionización, no la atraviesa con facilidad. La heroína, que se deriva de la morfina, atraviesa la barrera hematoencefálica más fácilmente, por lo que es más potente.
La morfina es el alcaloide más abundante en el opio, el látex se extrae cortando profundamente las vainas verdes de la especie de amapola P. somniferum . La morfina generalmente representa del 8 al 14 % del peso seco del opio, [25] aunque los cultivares dedicados alcanzan el 26 % o producen poca (menos del 1 %) de morfina. Estas últimas variedades, incluidas "Przemko" y "Norman", se utilizan para producir otros dos alcaloides, la tebaína y la oripavina, que se utilizan en la fabricación de opioides semisintéticos y sintéticos, como la oxicodona y otros tipos de drogas.
Se ha atribuido un elixir a base de opio a los antiguos alquimistas, pero la fórmula específica probablemente se perdió durante la conquista otomana de Constantinopla . Alrededor de 1522, Paracelso se refirió a un elixir a base de opio al que llamó láudano , que significa "alabar", descrito como un poderoso analgésico, pero recomendó su uso moderado. En el siglo XVIII, cuando la India Company obtuvo un interés directo en el comercio de opio en la India, otro opiáceo llamado láudano se hizo muy popular entre los médicos y sus pacientes. La morfina fue descubierta como el primer alcaloide activo extraído de la planta de adormidera en diciembre de 1804 en Paderborn, Alemania, por Friedrich Sertürner . [26]
La droga fue comercializada por primera vez al público por Serturner en 1817 como analgésico, pero también como tratamiento para la adicción al opio y al alcohol . La producción comercial comenzó en Darmstadt, Alemania en 1827 por la farmacia que se convirtió en la compañía farmacéutica Merck, la cual ha tenido gran parte de su crecimiento y desarrollo a partir de la venta de morfina. Pronto se dio cuenta de que la morfina era más adictiva que el alcohol o el opio, y su uso generalizado durante la Guerra Civil estadounidense daría como resultado más de 400.000 "soldados" enfermos: la enfermedad de adicción a la morfina.
La diacetilmorfina (más conocida como heroína ) se sintetizó a partir de la morfina en 1874 y Bayer la introdujo en el mercado en 1898. La heroína es aproximadamente de 4 a 12 veces más potente que la morfina según los mg de morfina ingeridos. Debido a su alta solubilidad en lípidos, la diacetilmorfina es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica más rápido que la morfina como la hidromorfona o el fentanilo , para luego aumentar la tolerancia y causar adicción. Usando una variedad de medidas subjetivas y objetivas, un estudio estimó la potencia relativa de la heroína versus la morfina administrada por vía intravenosa a los adictos de 2,80 a 3,96 mg de sulfato de morfina a 1 mg de clorhidrato de diamorfina ( heroína ).