cladribina | |
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nombre de la IUPAC | |
2-clorodesoxiadenosina | |
Características generales | |
Fórmula molecular o cruda | C 10 H 12 ClN 5 O 3 |
Masa molecular ( u ) | 285,69 g/mol |
número CAS | |
Número EINECS | 636-978-6 |
código ATC | L01 |
PubChem | 20279 |
Banco de medicamentos | DB00242 |
SONRISAS | Clc1nc(c2ncn(c2n1)[C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)C3)CO)N |
Datos farmacológicos | |
teratogenicidad | D. |
Datos farmacocinéticos | |
Enlace proteico | 20% |
Media vida | 5.4h |
Información de seguridad | |
La cladribina es un fármaco quimioterapéutico e inmunosupresor que se utiliza para el tratamiento de la leucemia de células pilosas ( tricolucemia ) y la esclerosis múltiple recurrente-remitente. Su nombre químico es 2-clorodesoxiadenosina (2CDA).
El nombre comercial de la formulación subcutánea e intravenosa, indicada para el tratamiento de la leucemia de células pilosas es Litak y es comercializada por Lipomed GmbH. La formulación en tabletas de cladribina es una terapia oral indicada para el tratamiento de la esclerosis múltiple recurrente de alta actividad (EMRR), aprobada en Europa en 2017. [1]
La cladribina se originó como un compuesto antilinfocito [2] y se sintetizó por primera vez en la Universidad Brigham Young [3] .
En 2008 , Ernest Beutler ganó el Premio Wallace H. Coulter a la Trayectoria en Hematología , establecido por la Fundación Coulter y la Sociedad Estadounidense de Hematología , por demostrar que la administración de cladribina es el tratamiento más eficaz para la triculucemia [2] .
En 2010, un estudio clínico de fase III realizado en 1000 pacientes y publicado el mismo año documentó una reducción significativa en la tasa de recaída de la esclerosis múltiple en pacientes que usaban cladribina administrada por vía oral . Esto hizo que se convirtiera en el principal fármaco oral utilizado en el tratamiento de la esclerosis múltiple durante 2011 [4] .
El primer país en aprobar su uso clínico para el tratamiento de la esclerosis múltiple fue Rusia en julio de 2010 [5] . En los países de la Unión Europea , el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) no ha aprobado la indicación clínica [6] . En marzo de 2011, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) no aprobó el uso de cladribina en el tratamiento de la esclerosis múltiple [7] , "reconociendo datos suficientes para confirmar la eficacia del fármaco en el tratamiento de la esclerosis múltiple, pero solicitando más datos relativos a la seguridad y la relación riesgo/beneficio [8] .
En junio de 2011, Merck decidió retirar del mercado el fármaco en su formulación en tabletas y suspender la venta en los dos países donde se aprobó el uso, Rusia y Australia [9] .
En agosto de 2017 [10] , tras una nueva solicitud de aprobación enviada en 2015 [11] , la Comisión Europea autorizó la comercialización de comprimidos de cladribina para el tratamiento de formas recurrentes de esclerosis múltiple (EMRR) [1]
El programa de desarrollo clínico de cladribina en el tratamiento de la esclerosis múltiple incluye datos de aproximadamente 10 000 pacientes-año, con más de 2700 pacientes inscritos en el programa de ensayos clínicos y, para algunos de ellos, hasta 10 años de observación. El programa incluye los siguientes ensayos clínicos:
Como análogo de la purina , actúa tanto como quimioterapia como inmunosupresor . Químicamente imita al nucleótido de adenosina e inhibe la enzima adenosina desaminasa , que interviene en la capacidad de la célula para procesar el ADN . Es fácilmente destruido por las células a excepción de las células sanguíneas , lo que garantiza pocos efectos secundarios y una gran precisión en el blanco terapéutico.
Se ha demostrado que la cladribina ejerce un efecto a largo plazo al actuar de manera selectiva y transitoria sobre los linfocitos que se cree que son una parte integral del proceso de la enfermedad de la esclerosis múltiple recurrente (EMRR). [17]
La infusión intravenosa y subcutánea de cladribina está aprobada para el tratamiento de la triculucemia sintomática [18] [19] .
Se está estudiando la posibilidad de utilizarlo para otras leucemias de células B , como el linfoma de células del manto [20] , y en la terapia de la histiocitosis .
Las tabletas de cladribina son una terapia oral administrada en ciclos y aprobada para el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis múltiple recurrente altamente activa (EMRR). [17]
En la tricoleucemia, el fármaco puede administrarse por vía intravenosa (entre 1 y 4 horas, con un tiempo medio de 2 horas o durante 24 horas en infusión venosa lenta a través de catéter venoso central ) o por vía subcutánea . La dosis administrada y la eficacia son idénticas, sin embargo, puede preferirse la administración subcutánea para reducir el riesgo de infección debido a la punción de la vena [21] .
En el tratamiento de la esclerosis múltiple, la cladribina se administra por vía oral.
Ya sea mediante administración intravenosa o subcutánea, la cladribina se puede administrar diariamente o semanalmente:
Un ciclo suele ser suficiente para garantizar una respuesta completa; sin embargo, si la respuesta es parcial, los ciclos se pueden repetir de 1 a 3 meses después de que termine el primer ciclo.
La dosis a administrar se calcula sobre el valor de la superficie de la piel y se divide por el número de tratamientos previstos.
Sea cual sea el programa que utilice, las ventajas y desventajas son similares. La administración diaria garantiza la misma dosis que la semanal y conduce a los mismos resultados en términos de remisión completa de la enfermedad y efectos secundarios [22] , como hospitalización por episodios febriles , neutropenia e infecciones oportunistas [23] .
Para la administración oral de comprimidos de cladribina, la dosis acumulada recomendada es de 3,5 mg/kg de peso corporal durante 2 años, administrados como un curso de tratamiento de 1,75 mg/kg por año. Cada ciclo de tratamiento consta de 2 semanas de administración, una al inicio del primer mes y otra al inicio del segundo mes del año de tratamiento correspondiente. Cada semana de tratamiento consta de 4 o 5 días en los que el paciente toma 10 mg o 20 mg (uno o dos comprimidos) como dosis única diaria, en función del peso corporal. Después de completar los 2 ciclos de tratamiento, no se requiere más tratamiento con cladribina en los años 3 y 4. No se ha estudiado la reanudación del tratamiento después del cuarto año. [17]
Los estudios muestran una incidencia de fiebre después de la administración de cladribina que oscila entre el 18 % [24] y el 42 % [25] ; suele ser una fiebre transitoria que responde a la administración de paracetamol [26] . Estos episodios febriles, que generalmente se resuelven en menos de 48 horas [27] , no parecen estar relacionados con episodios infecciosos.
En los casos en que la fiebre dura más de dos días, se puede sospechar una infección [27] [28] . Los casos documentados son muy pocos [25] , pero sin embargo, son responsables del 3% de la mortalidad asociada con la terapia con cladribina en la tricoucemia [29] .
Los factores que aumentan la probabilidad de fiebre asociada con neutropenia (con o sin infección) incluyen: anemia , hipercolesterolemia , mayor proporción de células pilosas a células hematopoyéticas en la médula ósea , albúmina baja y niveles altos de proteína C reactiva (hallazgos todos que orientan hacia una situación leucémica avanzada).
En pacientes con tricoloucemia, el uso de factores de crecimiento para granulocitos (G-CSF), como filgrastim , y para macrófagos (GM-CSF) no permite el aumento profiláctico del número de leucocitos [25] [29] . Además, el uso de estos medicamentos extremadamente costosos no reduce la incidencia de fiebre, su duración o el número de pacientes hospitalizados para terapia con antibióticos [25] , por lo que no se recomienda su uso rutinario [25] .
Además de la fiebre, la cladribina aumenta el riesgo de manifestaciones de infección por el virus del herpes , en particular el herpes zóster [24] .
Algunos pacientes experimentan erupción cutánea después del tratamiento. Sin embargo, casi todos los pacientes que la desarrollan toman otros medicamentos, especialmente alopurinol y sulfonamidas , que se sabe que causan erupciones en la piel y probablemente son responsables del efecto secundario en sí, en lugar de cladribina.
En los pacientes, se espera una disminución de las células sanguíneas durante el tratamiento. Unas semanas después de finalizar la terapia, el hemograma es generalmente normal, con una pronta recuperación especialmente de plaquetas y neutrófilos , en comparación con los eritrocitos y los linfocitos T. En particular, es posible que los linfocitos T auxiliares no vuelvan a su recuento previo al tratamiento. Se recomienda a los pacientes que eviten el contacto con personas enfermas, se laven las manos y las mantengan alejadas de los ojos , la nariz y la boca hasta que los neutrófilos se normalicen.
Algunos pacientes pueden necesitar transfusiones de plaquetas o glóbulos rojos [22] .
Muchos pacientes, incluso en ausencia de anemia, pueden mostrar fatiga, que sin embargo podría atribuirse más a la enfermedad que a la terapia.
El medicamento no causa pérdida de cabello , vómitos u otros efectos secundarios característicos de los medicamentos alquilantes ; sin embargo, se han informado casos de neuropatía periférica .
La sobredosis puede causar daño renal .
Según la FDA [30] la mediana de tiempo hasta la normalización de los valores sanguíneos en el paciente con triculucemia es:
Las semanas se cuentan a partir del primer día de tratamiento; a los pacientes utilizados para este estudio se les proporcionó el horario diario.