Las antraciclinas son una categoría de medicamentos contra el cáncer. Los progenitores de la categoría son la doxorrubicina (DOX) y la daunorrubicina (DNR), dos antibióticos aislados por primera vez en 1960 a partir de Streptomyces peucetius en los laboratorios de Farmitalia .
DOX y DNR, desde un punto de vista estructural, tienen en común una porción aglicónica y una porción de carbohidratos . La aglicona es una estructura condensada de 4 anillos llamada tetracénica , tiene una quinona en el anillo C adyacente a una hidroquinona en el anillo B. También contiene un grupo metoxi en el C-4, en el anillo D, y un pequeño cadena en el C-9 que contiene un grupo carbonilo .
El azúcar , llamada daunosamina , se une a través de un enlace glucosídico a C-7, anillo A, y consta de un resto 3-amino-2,3,6-tridesoxi-L-fucosil. La única diferencia entre DOX y DNR es que la cadena lateral en C-9 primero termina con un grupo hidroxilo de alcohol primario -CH2OH mientras que la otra termina con un metilo simple . Esta pequeña diferencia desde el punto de vista estructural tiene importantes repercusiones en el espectro de acción y la potencia de los dos fármacos.
El grupo carbonilo en la posición 14 del anillo de antraceno de DOX y DNR es importante tanto desde el punto de vista farmacodinámico como toxicológico. De hecho, cuando éste es metabolizado a un grupo alcohólico secundario por algunas reductasas citosólicas, la actividad del fármaco disminuye significativamente; por otra parte, la formación de derivados alcohólicos secundarios, DOXol y DNRol, está en la base de la cardiotoxicidad crónica [1] que se produce tras la administración de fármacos en dosis acumuladas superiores a 450-600 mg/m 2 .
La importancia de la porción daunosamínica ha quedado demostrada por el hecho de que la forma aglicónica de los dos fármacos no tiene actividad antitumoral. Además, los fármacos de nueva generación que muestran pequeños cambios estructurales a nivel de aminoazúcares tienen una cardiotoxicidad más baja [2] , [3] .
Las antraciclinas tienen un gran impacto en los procesos celulares, ya que actúan a través de multitud de mecanismos, de los cuales cuatro son los que conocemos con mayor relevancia, aunque no se sabe exactamente cuál de ellos es el más responsable de la eficacia y en qué medida:
Lo más probable es que la relevancia de estos mecanismos varíe según el tumor tratado, ya que algunos son más sensibles que otros a algunos mecanismos y, en algunos casos, pueden presentarse formas de resistencia que, por lo tanto, varían la importancia relativa del mecanismo por lo demás predominante. [4]
La doxorrubicina (o adriamicina), uno de los fármacos antineoplásicos más importantes, tiene importantes aplicaciones clínicas en el cáncer de mama , endometrio , ovario , testículo , tiroides , pulmón y en el tratamiento de algunos sarcomas, incluidos el neuroblastoma , el sarcoma de Ewing , el osteosarcoma y el rabdomiosarcoma . mientras que la principal indicación clínica de la daunorrubicina es la leucemia aguda . DOX también es útil en el tratamiento de neoplasias malignas de tejido hematopoyético tales como leucemia aguda, mieloma múltiple , linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin .
Por otro lado, la daunorrubicina tiene un espectro de acción mucho más estrecho y una menor eficacia sobre los tumores sólidos , por lo que se utiliza con cierto éxito en el tratamiento de la leucemia aguda contra la que el fármaco tiene una potencia mayor que la mostrada por la doxorrubicina.
Sin embargo, al igual que muchos otros agentes anticancerígenos, el uso clínico de DOX y DNR se ve gravemente obstaculizado por problemas graves, como el desarrollo de resistencia a los medicamentos en las células cancerosas o la toxicidad en las células sanas. En el caso de estas dos antraciclinas, el efecto tóxico más importante está representado por la aparición de una cardiopatía característica , tanto en forma aguda como crónica. Para sortear este problema, solemos establecer la dosis acumulada máxima entre 450 y 600 mg/m 2 o usarlo en combinación con otros agentes anticancerígenos como la ciclofosfamida , el cisplatino y la urea nitrosa . Durante las últimas dos décadas, se han realizado numerosos intentos para construir una nueva antraciclina que tenga mayor actividad y menor toxicidad cardíaca . La búsqueda de una mejor antraciclina condujo a la construcción de unos 2000 compuestos análogos derivados de las modificaciones de DOX y DNR realizadas en la porción de azúcar, la porción aglicónica y la cadena lateral. Sin embargo, hoy en día solo muy pocos análogos han llegado a la etapa de ensayo clínico; entre estos, la epirrubicina (EPI) y la idarrubicina (IDA) disfrutan de popularidad como alternativas útiles a DOX y DNR, respectivamente.
Se ha descubierto que las antraciclinas son agentes cancerígenos , mutagénicos, teratogénicos y genotóxicos en ratas y humanos ( [1] ), a pesar de que se usan en quimioterapia. [5] [6] Las antraciclinas también se asocian con la generación de ( [2] ) miocardiopatías agudas y crónicas . [6] [7] . La Comisión Nacional de Oncología ha emitido lineamientos, tomados de la Conferencia Permanente Estado-Región, para los operadores del sector en contacto con medicamentos quimioterápicos [8] . Entre las sustancias reconocidas por la IARC como cancerígenas para los seres humanos [9] : dimetanosulfonato de butanodiol (Myleran), ciclofosfamida , clorambucilo , 1 (2-cloretil) -3 (4-metilciclohexil) -1-nitrosurea (metil-CCNU), melfalán - MOPP (y otras mezclas que contienen agentes alquilantes), N,N-Bis-(2-cloroetil)-2-naftilamina (Clornafazina), Tris (1-aziridinil) fosfinasulfuro (Tiotepa). A estos se suman una serie de sustancias evaluadas como probables carcinógenos para humanos: adriamicina , arapitidina , 1 (2-cloroetil)-ciclohexil-1-nitrosurea (CCNU), mostazas nitrogenadas, procarbazina .