Fenilcetonuria

Fenilcetonuria
Enfermedad rara
Bacalao. Número de Seguro SocialRCG040
Especialidadendocrinología
Clasificación y recursos externos
CIE-10E70.0
OMIM261600
MallaD010661
Medline Plus001166
Medicina electrónica947781

El término fenilcetonuria o hiperfenilalaninemia tipo I indica la presencia de niveles elevados de fenilpiruvato en la orina y de fenilalanina en la sangre . Se refiere más a menudo al síndrome fenilcetonúrico o PKU , la enfermedad genética pediátrica más frecuente , debido a distintos tipos de mutaciones recesivas de un gen situado en el cromosoma 12 (locus 12q23.2), todas unidas por el hecho de que producen fenilcetonuria e hiperfenilalaninemia como un efecto final .

Epidemiología

La fenilcetonuria se clasifica como una enfermedad rara . La hiperfenilalaninemia tipo I tiene una frecuencia de 1:10.000-15.000 nacidos vivos.

Historia

Antes de que la fenilcetonuria fuera analizada y estudiada, era la causa de discapacidades neurológicas severas en los individuos afectados, que aún hoy se encuentran en aquellos pacientes nacidos antes de que se generalizara el tamizaje metabólico neonatal.

La enfermedad fue descubierta por el médico noruego Ivar Asbjørn Følling en 1934 [1] , cuando notó que existía una discapacidad intelectual relacionada con la hiperfenilalaninemia . Folling también fue uno de los primeros médicos que aplicó análisis bioquímicos detallados al estudio de una enfermedad. En 1934, una joven llamada Borgny Egeland, madre de dos niños, Liv y Dag, que nacieron sanos pero que gradualmente desarrollaron retraso mental , llegó al hospital Rikshospitalet de Oslo . La madre también notó que la orina de Dag tenía un olor fuerte inusual, por lo que fue analizada por el Dr. Følling quien encontró que el olor en cuestión era causado por el exceso de ácido fenilpirúvico en la orina del niño, y a partir de esta experiencia se acuñó el término Fenilcetonuria. [2] .

El descubrimiento de ácido fenilpirúvico en la orina fue posible porque Følling pidió a otros médicos poder analizar la orina de pacientes con las mismas condiciones, y en ocho casos se encontró la misma sustancia en la orina. Una serie de estudios y experimentos precisos permitieron determinar la naturaleza de la sustancia en cuestión, en particular notó que a partir de ella era posible obtener ácido benzoico y benzaldehído , lo que le hizo concluir la presencia de un grupo benceno en el interior de la molécula. , también se comprobó que la temperatura de fusión de esta sustancia era la misma que la del ácido fenilpirúvico, compatible con el componente bencénico observado.

Etiopatogenia

La fenilcetonuria tipo I o hiperfenilalaninemia es una enfermedad autosómica recesiva debida a mutaciones en el gen PAH (fenilalanina hidroxilasa) que codifica la enzima fenilalanina hidroxilasa , que es activa en particular en el hígado . Se conocen alrededor de 500 mutaciones diferentes en este gen. La fenilalanina hidroxilasa es una enzima que, con la colaboración de la tetrahidrobiopterina (BH4) como cofactor, transforma el aminoácido esencial fenilalanina en tirosina . Cuando la enzima fenilalanina hidroxilasa no es funcional, la fenilalanina se acumula en la sangre y en algunos tejidos del cuerpo (más de 20 mg/dL mientras que los niveles normales son de 1 mg/dL). La fenilalina acumulada se convierte parcialmente en fenilpiruvato y fenilacetato, que se excretan en la orina.

La deficiencia de tirosina, debido a la conversión ineficiente de fenilalanina en tirosina, conduce a niveles bajos de tirosina y, en consecuencia, a una producción insuficiente de moléculas derivadas de ella, como los neurotransmisores adrenalina, noradrenalina, dopamina y el precursor de la melanina, DOPA. Altas concentraciones de fenilalanina en el cerebro pueden causar discapacidad intelectual y retraso en el crecimiento. Aún no se conoce el mecanismo por el cual la fenilalanina provoca discapacidad intelectual, pero se piensa que satura los transportadores de algunos aminoácidos a nivel de la barrera hematoencefálica, provocando por un lado una concentración demasiado elevada de esta sustancia en el cerebro y por otro por otro lado una disminución de los niveles en sangre de otros aminoácidos con los que compite a nivel del transportador.

Además, dado que los niveles de tirosina son bajos y la fenilalanina es un inhibidor de enzimas como la triptófano hidroxilasa, hay menos producción de muchos neurotransmisores clave en los circuitos nerviosos, a saber, dopamina, serotonina, adrenalina y noradrenalina. Las altas concentraciones de fenilalanina también parecen ralentizar el desarrollo neuronal, lo que da como resultado neuronas más pequeñas que el promedio que tienen más dificultad para formar sinapsis con otras neuronas. La fenilcetonuria está flanqueada por patologías conocidas como hiperfenilalaninemia (tipo II y III) debido a una actividad reducida de la fenilalanina hidroxilasa o a niveles demasiado bajos de tetrahidrobiopterina debido a disfunciones de las enzimas dihidropteridina reductasa o 6-piruvateiltetrahidropterina sintasa.

Clínica

Los bebés con fenilcetonuria no muestran síntomas particulares al nacer. Si no se trata con una dieta adecuada, muchos desarrollan con el tiempo los primeros síntomas como erupción cutánea, náuseas, vómitos, irritabilidad, eccemas y la toxicidad de la fenilalanina en el sistema nervioso se manifiesta gradualmente con temblores, hipertonía muscular e hiperreflexia tendinosa. La baja presencia de tirosina no permite que se convierta en cantidades suficientes de DOPA y por lo tanto de melanina, por lo que las personas afectadas por esta patología tienen tez blanca, a menudo ojos azules y cabello rubio, debido a la despigmentación de la piel.

A largo plazo, en ausencia de una dieta, los sujetos desarrollan discapacidades intelectuales progresivas. Las pacientes con PKU que logran llegar a una edad fértil a través de una dieta adecuada, si llevan una dieta desde el inicio del embarazo, no crean problemas significativos al feto que nacerá heterocigoto para PKU, pero sano. Los problemas graves surgen en los embarazos no planificados de mujeres con PKU y, por lo tanto, con una dieta libre. Los niveles elevados de fenilalanina en la sangre de la madre pueden tener efectos teratogénicos en el feto. El feto corre el riesgo de sufrir problemas cardíacos en los dos primeros meses y, posteriormente, microcefalia, que puede provocar un retraso mental grave. No hay problemas particulares durante el parto. El sujeto que padece fenilcetonuria debe adherirse a una dieta estricta que implica la introducción de alimentos bajos en proteínas para evitar los posibles daños que podría sufrir si no sigue una dieta adecuada.

Diagnóstico

Dadas las graves consecuencias a las que se enfrentan los fenilcetonúricos, los estados europeos y americanos han instituido investigaciones en todos los recién nacidos para el diagnóstico precoz de la PKU. Los análisis se realizan utilizando espectrometría de masas en tándem .

También se utiliza la prueba de Guthrie que consiste en colocar una gota de sangre en un disco de papel filtro, luego se pone en contacto con un cultivo de la bacteria Bacillus subtilis al que se le agrega β-2-tienialanina, que inhibe el crecimiento bacteriano. En presencia de fenilalanina, la inhibición se contrarresta y las bacterias sobreviven. Por lo tanto, el crecimiento bacteriano continuo es un signo de niveles altos de fenilalanina, y el bebé debe someterse a más pruebas. O bien, el diagnóstico se realiza utilizando sangre extraída al nacer (al menos después de 48 horas) y analizándola con un cromatógrafo de aminoácidos. Hay menos falsos positivos con esta prueba.

Terapia y profilaxis

La enfermedad se puede mantener bajo control con una dieta baja en fenilalanina, es decir, reemplazando las proteínas de la dieta con una mezcla de aminoácidos individuales, pero sin fenilalanina. Este último aminoácido debe en todo caso ser suministrado en cantidades controladas como aminoácido esencial (por lo tanto no reemplazable por otras moléculas) e indispensable para la producción de proteínas en los tejidos del organismo. Los requerimientos diarios de fenilalanina se estiman a partir de análisis de sangre realizados en pacientes con PKU. Se cree que los valores óptimos de fenilalanina en sangre para pacientes con PKU están entre 2,0 y 6,0 mg/100 ml de sangre. La enfermedad también se puede mantener bajo control con el uso de un medicamento (kuvan) que se produce en tabletas. Estos últimos se administran en función de la gravedad de la enfermedad que puede variar con el tiempo.

PKU y embarazo

Los pacientes con PKU que no siguen una dieta controlada en fenilalanina crearán serios problemas para el feto ya que este aminoácido, en altas concentraciones en sangre, es tóxico. Los riesgos cardíacos y de microcefalia solo se pueden evitar planificando el embarazo y haciendo dieta antes de la concepción. En estos casos, fármacos como Kuvan, la molécula sintética de BH4 (dihidroclorato de sapropterina) producida en Estados Unidos por Biomarin y en Europa por Merck-Serono no parecen ser de utilidad. Esta molécula, útil en una forma muy rara de PKU en la que no está involucrada la actividad de la enzima p-fenilalanina hidroxilasa sino, precisamente, BH4, tiene cierta utilidad en la hiperfenilalaninemia leve o sensible a BH4, pero es absolutamente incapaz de controlar la fenilalanina en sangre. en formas clásicas de PKU. La dietoterapia es la única solución para un embarazo sin problemas para el feto. Durante el embarazo, a partir de los 4-5 meses, la tolerancia a la fenilalanina aumenta progresivamente desde valores, por ejemplo, de 300 mg/día hasta 1400 mg/día al final del embarazo. Este aumento de la tolerancia se debe a la actividad hepática del feto que, al no ser PKU (será heterocigoto para la enfermedad), es capaz de metabolizar y disponer tanto de la fenilalanina propia como del exceso de la madre.

Notas

  1. ^ Asbjörn Fölling , Über Ausscheidung von Phenylbrenztraubensäure in den Harn als Stoffwechselanomalie en Verbindung mit Imbezillität. , en Zeitschrift für fisiologische Chemie de Hoppe-Seyler , vol. 227, núm. 1-4, 1934-01, págs. 169–181, DOI : 10.1515/bchm2.1934.227.1-4.169 . Consultado el 27 de noviembre de 2020 .
  2. ^ Jason González y Monte S. Willis, Ivar Asbjörn Følling , en Medicina de laboratorio , vol. 41, núm. 2, 2010-02, págs. 118–119, DOI : 10.1309/lm62lvv5oslujoqf . Consultado el 27 de noviembre de 2020 .

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