Receptor de dopamina D1

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Receptor de dopamina D1
Identificadores
Nomenclatura
 Otros nombres
Dopamine D1 receptor,
D(1A) dopamine receptor
Símbolo DRD1 (HGNC: 3020)
Identificadores
externos
Locus Cr. 5 q35.2
Patrón de expresión de ARNm
ancho=250px
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Más información

El receptor de dopamina D1, también conocido como DRD1,​ es un receptor de la membrana celular y uno de los dos tipos de la familia de receptores similares a D1: los subtipos D1 y D5.​ Es una proteína que en humanos está codificada por el gen DRD1.​​​​ Los subtipos tienen una afinidad por la dopamina que es diferente, el receptor D5 muestra hasta 10 veces mayor afinidad que el receptor D1.​

Distribución

Los receptores D1 son del tipo de receptor de dopamina más abundante en el sistema nervioso central.

La transferencia Northern y l hibridación in situ muestran evidencias que la expresión de ARNm del DRD1 es más alta en el cuerpo estriado dorsal (caudado y putamen) y en el cuerpo estriado ventral (núcleo accumbens y tubérculo olfatorio).​ Niveles menores se encuentran en la amígdala, la corteza cerebral, el septo, el tálamo y el hipotálamo.​

Función

Los receptores D1 regulan la memoria, el aprendizaje y el crecimiento de neuronas, también se utilizan en el sistema de recompensa y la actividad locomotora, mediando algunos comportamientos y modulando eventos asociados al receptor de dopamina D2.​​

Desempeñan un papel en la adicción al facilitar los cambios de expresión génica que se producen en el núcleo accumbens durante el uso de sustancias adictivas.

El receptor está acoplado a Gs/a y pueden estimular las neuronas mediante la activación indirecta de la proteína quinasa dependiente de AMP cíclico.

Síntesis

El gen DRD1 se expresa principalmente en el putamen caudado en humanos, y en el putamen caudado, el núcleo accumbens y el tubérculo olfativo en ratón.

Ligandos

Hay una serie de ligandos selectivos para los receptores D1. La mayoría de los ligandos conocidos se basan en estudios con la dihidrexidina o con el agonista parcial prototípico benzazepina SKF-38393 (siendo un derivado el antagonista prototípico SCH-23390).​ El receptor D1 tiene un alto grado de homología estructural con otro receptor de dopamina, el receptor D5, y ambos se unen a fármacos similares.​ Como resultado, ninguno de los ligandos ortostéricos conocidos es selectivo para el receptor D1 frente al D5, pero las benzazepinas generalmente son más selectivas para los receptores D1 y D5 en comparación a la familia similar a D2.​ Algunas de las benzazepinas tienen una alta actividad intrínseca mientras que otras no. En 2015, se descubrió el primer modulador alostérico positivo para el receptor D 1 humano mediante un cribado de alto rendimiento.​

Agonistas

Estructuras químicas de agonistas selectivos de los receptores D1.​​

Varios agonistas del receptor D1 se usan en casos clínicos. Estos incluyen la apomorfina, pergolida, rotigotina y tergurida. Todos estos fármacos son preferentemente agonistas receptores de tipo D2 . El fenoldopam es un agonista parcial selectivo del receptor D1 que no atraviesa la barrera hematoencefálica y se utiliza por vía intravenosa en el tratamiento de la hipertensión. La dihidrexidina y la adrogolida (ABT-431) (un profármaco de A-86929 con biodisponibilidad mejorada) son los únicos agonistas del receptor similar a D1 centralmente activos y selectivos que se han estudiado clínicamente en humanos.​ Los agonistas D1 selectivos producen efectos antiparkinsonianos profundos en humanos y modelos de la enfermedad de Parkinson en primates, y producen una mejora cognitiva en muchos modelos preclínicos y algunos ensayos clínicos. La característica que más limita la dosis es la hipotensión profunda, pero el desarrollo clínico se vio obstaculizado en gran medida por la falta de biodisponibilidad oral y la corta duración de la acción.​​​ En 2017, Pfizer hizo pública información sobre agonistas D1 no selectivos de catecol farmacéuticamente aceptables y que se encuentran en desarrollo clínico.

Lista de agonistas del receptor D 1

  • Derivados de dihidrexidina
    • A-86929 - agonista completo con selectividad 14 veces mayor para receptores similares a D 1 sobre D 2 ​​​
    • Dihidrexidina: agonista completo con una selectividad de 10 veces para los receptores similares a D 1 sobre D 2 que ha estado en ensayos clínicos de fase IIa como potenciador cognitivo.​​ También mostró profundos efectos antiparkinsonianos en primates tratados con MPTP,​ pero causó hipotensión profunda en un ensayo clínico inicial en la enfermedad de Parkinson .​ Aunque la dihidrexidina tiene propiedades D 2 significativas, está muy sesgada en los receptores D 2 y se usó para la primera demostración de selectividad funcional​ con receptores de dopamina.​​
    • Dinapsolina: agonista completo con selectividad 5 veces mayor para los receptores similares a D1 sobre D 2 ​
    • Dinoxilina: agonista completo con aproximadamente la misma afinidad por los receptores tipo D1 y D 2 ​
    • Doxantrina - agonista completo con selectividad de 168 veces para receptores similares a D1 sobre D 2 ​
  • Derivados de benzazepina
    • SKF-81297 : selectividad de 200 veces para D1 sobre cualquier otro receptor​
    • SKF-82958 : selectividad de 57 veces para D1 sobre D 2 ​
    • SKF-38393 : selectividad muy alta para D1 con afinidad insignificante para cualquier otro receptor​
    • Clozapina - agonista parcial de los receptores tipo D1 ​
    • Fenoldopam : agonista parcial del receptor D1 periférico altamente selectivo que se usa clínicamente como antihipertensivo​
    • 6-Br-APB : selectividad de 90 veces para D1 sobre D2 ​
  • Otros
    • Stepholidine - alcaloide con propiedades agonistas D1 y antagonistas D2, que muestra efectos antipsicóticos
    • A-68930
    • A-77636
    • CY-208,243 : agonista parcial de alta actividad intrínseca con selectividad moderada para los receptores tipo D 1 sobre los receptores tipo D 2, miembro de la familia de ligandos de ergolina como la pergolida y la bromocriptina .
    • SKF-89145
    • SKF-89626
    • 7,8-Dihidroxi-5-fenil-octahidrobenzoisoquinolina: agonista completo extremadamente potente y de alta afinidad​
    • Cabergolina : agonismo D 1 débil, altamente selectivo para D 2 y varios receptores de serotonina
    • Pergolida - (similar a la cabergolina) agonismo D 1 débil, altamente selectivo para D 2 y varios receptores de serotonina
    • Se ha descrito un agonista fotoconmutable de los receptores tipo D 1 (azodopa​) que permite el control reversible de la transmisión dopaminérgica en animales salvajes.

Antagonistas

Muchos antipsicóticos típicos y atípicos son antagonistas de los receptores D1 además de los antagonistas de los receptores D2 . Pero la asenapina ha mostrado una mayor afinidad por el receptor D 1 en comparación con otros antipsicóticos. Ningún otro antagonista del receptor D 1 ha sido aprobado para uso clínico. Ecopipam es un antagonista selectivo del receptor similar a D 1 que se ha estudiado clínicamente en humanos para el tratamiento de una variedad de afecciones, que incluyen esquizofrenia, abuso de cocaína, obesidad, juego patológico y síndrome de Tourette, y se ha observado eficacia en algunas de estas afecciones. Sin embargo, el fármaco produjo depresión y ansiedad reversibles de leves a moderadas en estudios clínicos y aún no se ha completado el desarrollo para ninguna indicación.

Lista de antagonistas de los receptores D 1

  • Derivados de benzazepina
    • SCH-23,390 : selectividad de 100 veces para D 1 sobre D 5 ​
    • Ecopipam (SCH-39,166): un antagonista selectivo de D 1 /D 5 que se estaba desarrollando como un medicamento contra la obesidad pero que se suspendió​ Sin embargo, se ha mostrado prometedor en la reducción de la tartamudez y actualmente se encuentra en ensayos de fase 2 para este propósito.​​

Estructura

Se han determinado varias estructuras CryoEM de agonistas que se unen al receptor de dopamina D1 que hacen complejo con la proteína Gs heterotrimérica estimulante. El agonista interactúa con el dominio extracelular 2 y las regiones extracelulares de las hélices transmembrana 2, 3, 6 y 7. Las interacciones entre los agonistas basados en catecol y tres residuos de serina transmembrana, incluidos S1985.42, S1995.43 y S2025.46, funcionan como microinterruptores que son esenciales para la activación del receptor.​

Estructura de dopamina D1 CryoEM en complejo con la dopamina (código PDB: 7LJD). El receptor de dopamina D1 en naranja, dopamina en azul, enlaces en verde.​

Referencias

  1. ↑ «Receptores de Dopamina D1». Descriptores en Ciencias de la Salud. Biblioteca Virtual en Salud. OMS,OPS,BIREME. 
  2. ↑ Departamento de Fisiología, Biofísica y Neurociencias, Centro de Investigación y de Estudios Avanza- dos (CINVESTAV), México, D.F., México.; Bahena-Trujillo, Ricardo; Flores, Gonzalo; Instituto de Fisiología, Benemérita Universidad Autónoma de Puebla, Puebla, Puebla, México.; Arias-Montaño, José A. (1 de enero de 2000). «Dopamina: síntesis, liberación y receptores en el Sistema Nervioso Central.». Revista Biomédica 11 (1): 39-60. doi:10.32776/revbiomed.v11i1.218. Consultado el 11 de mayo de 2023. 
  3. ↑ Dearry A, Gingrich JA, Falardeau P, Fremeau RT, Bates MD, Caron MG. (September 1990). «Molecular cloning and expression of the gene for a human D1 dopamine receptor». Nature 347 (6288): 72-76. Bibcode:1990Natur.347...72D. PMID 2144334. doi:10.1038/347072a0. (requiere suscripción). 
  4. ↑ Zhou QY, Grandy DK, Thambi L, Kushner JA, Van Tol HH, Cone R, Pribnow D, Salon J, Bunzow JR, Civelli O (September 1990). «Cloning and expression of human and rat D1 dopamine receptors». Nature 347 (6288): 76-80. Bibcode:1990Natur.347...76Z. PMID 2168520. doi:10.1038/347076a0. (requiere suscripción). 
  5. ↑ Sunahara RK, Niznik HB, Weiner DM, Stormann TM, Brann MR, Kennedy JL, Gelernter JE, Rozmahel R, Yang YL, Israel Y. (September 1990). «Human dopamine D1 receptor encoded by an intronless gene on chromosome 5». Nature 347 (6288): 80-83. Bibcode:1990Natur.347...80S. PMID 1975640. doi:10.1038/347080a0. (requiere suscripción). 
  6. ↑ a b Mishra A, Singh S, Shukla S. (31 de mayo de 2018). «Physiological and Functional Basis of Dopamine Receptors and Their Role in Neurogenesis: Possible Implication for Parkinson's disease». Journal of Experimental Neuroscience 12: 1179069518779829. PMC 5985548. PMID 29899667. doi:10.1177/1179069518779829. .
  7. ↑ González, Sergio (Abril de 2012). «Receptores de dopamina y heterómeros de receptores de dopamina en la modulación de la neurotransmisión». Tesis Doctoral de la Universidad de Barcelona. Consultado el 11 de mayo de 2023. 
  8. ↑ a b «Chapter 7: Dopaminergic Neurotransmission». Handbook of Contemporary Neuropharmacology. Hoboken, NJ: Wiley-Interscience. 2007. p. 226. ISBN 9780471660538. «Localization of the D1 receptor messenger ribonucleic acid (mRNA) expression has been mapped using Northern analysis and in situ hybridization (for a review, see ). Expression of D1 receptor mRNA is highest in the caudate putamen, nucleus accumbens, and olfactory tubercle. Lower levels of expression are found in the basolateral amygdala, cerebral cortex, septum pellucidum, thalamus, and hypothalamus.» 
  9. ↑ Paul ML, Graybiel AM, David JC, Robertson HA. (October 1992). «D1-like and D2-like dopamine receptors synergistically activate rotation and c-fos expression in the dopamine-depleted striatum in a rat model of Parkinson's disease» (PDF). The Journal of Neuroscience 12 (10): 3729-3742. PMC 6575976. PMID 1357113. doi:10.1523/JNEUROSCI.12-10-03729.1992. .
  10. ↑ a b c d e f g h i j k l m n Zhang J, Xiong B, Zhen X, Zhang A (March 2009). «Dopamine D1 receptor ligands: where are we now and where are we going». Medicinal Research Reviews 29 (2): 272-294. PMID 18642350. doi:10.1002/med.20130. (requiere suscripción). 
  11. ↑ Sunahara RK, Guan HC, O'Dowd BF, Seeman P, Laurier LG, Ng G, George SR, Torchia J, Van Tol HH, Niznik HB. (April 1991). «Cloning of the gene for a human dopamine D5 receptor with higher affinity for dopamine than D1». Nature 350 (6319): 614-619. Bibcode:1991Natur.350..614S. PMID 1826762. doi:10.1038/350614a0. (requiere suscripción). 
  12. ↑ Lewis MA., Hunihan L, Watson J, Gentles RG, Hu S, Huang Y, Bronson J, Macor JE, Beno BR, Ferrante M, Hendricson A, Knox RJ, Molski TF, Kong Y, Cvijic ME, Rockwell KL, Weed MR, Cacace AM, Westphal RS, Alt A, Brown JM (September 2015). «Discovery of D1 Dopamine Receptor Positive Allosteric Modulators: Characterization of Pharmacology and Identification of Residues that Regulate Species Selectivity». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 354 (3): 340-349. PMID 26109678. doi:10.1124/jpet.115.224071. 
  13. ↑ Cueva JP, Giorgioni G, Grubbs RA, Chemel BR, Watts VJ, Nichols DE (November 2006). «trans-2,3-dihydroxy-6a,7,8,12b-tetrahydro-6H-chromenoisoquinoline: synthesis, resolution, and preliminary pharmacological characterization of a new dopamine D1 receptor full agonist». Journal of Medicinal Chemistry 49 (23): 6848-6857. PMID 17154515. doi:10.1021/jm0604979. 
  14. ↑ a b Michaelides MR, Hong Y, DiDomenico S, Asin KE, Britton DR, Lin CW, Williams M, Shiosaki K (September 1995). «(5aR,11bS)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-2-propyl-3-thia-5-azacyclopent-1- ena-phenanthrene-9,10-diol (A-86929): a potent and selective dopamine D1 agonist that maintains behavioral efficacy following repeated administration and characterization of its diacetyl prodrug (ABT-431)». Journal of Medicinal Chemistry 38 (18): 3445-3447. PMID 7658429. doi:10.1021/jm00018a002. 
  15. ↑ a b Rosell DR, Zaluda LC, McClure MM, Perez-Rodriguez MM, Strike KS, Barch DM, Harvey PD, Girgis RR, Hazlett EA, Mailman RB, Abi-Dargham A, Lieberman JA, Siever LJ. (January 2015). «Effects of the D1 dopamine receptor agonist dihydrexidine (DAR-0100A) on working memory in schizotypal personality disorder». Neuropsychopharmacology 40 (2): 446-453. PMC 4443959. PMID 25074637. doi:10.1038/npp.2014.192. .
  16. ↑ Blanchet PJ, Fang J, Gillespie M, Sabounjian L, Locke KW, Gammans R, Mouradian MM, Chase TN (1998). «Effects of the full dopamine D1 receptor agonist dihydrexidine in Parkinson's disease». Clinical Neuropharmacology 21 (6): 339-343. PMID 9844789. 
  17. ↑ Giardina WJ, Williams M (2006). «Adrogolide HCl (ABT-431; DAS-431), a prodrug of the dopamine D1 receptor agonist, A-86929: preclinical pharmacology and clinical data». CNS Drug Reviews 7 (3): 305-316. PMC 6741696. PMID 11607045. doi:10.1111/j.1527-3458.2001.tb00201.x. 
  18. ↑ Yamashita M, Yamada K, Tomioka K (February 2004). «Construction of arene-fused-piperidine motifs by asymmetric addition of 2-trityloxymethylaryllithiums to nitroalkenes: the asymmetric synthesis of a dopamine D1 full agonist, A-86929». Journal of the American Chemical Society 126 (7): 1954-1955. PMID 14971926. doi:10.1021/ja031760n. 
  19. ↑ Mu Q, Johnson K, Morgan PS, Grenesko EL, Molnar CE, Anderson B, Nahas Z, Kozel FA, Kose S, Knable M, Fernandes P, Nichols DE, Mailman RB, George MS (August 2007). «A single 20 mg dose of the full D1 dopamine agonist dihydrexidine (DAR-0100) increases prefrontal perfusion in schizophrenia». Schizophrenia Research 94 (1–3): 332-341. PMID 17596915. doi:10.1016/j.schres.2007.03.033. 
  20. ↑ George MS, Molnar CE, Grenesko EL, Anderson B, Mu Q, Johnson K, Nahas Z, Knable M, Fernandes P, Juncos J, Huang X, Nichols DE, Mailman RB (July 2007). «A single 20 mg dose of dihydrexidine (DAR-0100), a full dopamine D1 agonist, is safe and tolerated in patients with schizophrenia». Schizophrenia Research 93 (1–3): 42-50. PMID 17467956. doi:10.1016/j.schres.2007.03.011. 
  21. ↑ Taylor JR, Lawrence MS, Redmond DE, Elsworth JD, Roth RH, Nichols DE, Mailman RB (July 1991). «Dihydrexidine, a full dopamine D1 agonist, reduces MPTP-induced parkinsonism in monkeys». European Journal of Pharmacology 199 (3): 389-391. PMID 1680717. doi:10.1016/0014-2999(91)90508-N. 
  22. ↑ Urban JD, Clarke WP, von Zastrow M, Nichols DE, Kobilka B, Weinstein H, Javitch JA, Roth BL, Christopoulos A, Sexton PM, Miller KJ, Spedding M, Mailman RB (January 2007). «Functional selectivity and classical concepts of quantitative pharmacology». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 320 (1): 1-13. PMID 16803859. doi:10.1124/jpet.106.104463. 
  23. ↑ Mottola DM, Kilts JD, Lewis MM, Connery HS, Walker QD, Jones SR, Booth RG, Hyslop DK, Piercey M, Wightman RM, Lawler CP, Nichols DE, Mailman RB (June 2002). «Functional selectivity of dopamine receptor agonists. I. Selective activation of postsynaptic dopamine D2 receptors linked to adenylate cyclase». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 301 (3): 1166-1178. PMID 12023552. doi:10.1124/jpet.301.3.1166. 
  24. ↑ Kilts JD, Connery HS, Arrington EG, Lewis MM, Lawler CP, Oxford GS, O'Malley KL, Todd RD, Blake BL, Nichols DE, Mailman RB (June 2002). «Functional selectivity of dopamine receptor agonists. II. Actions of dihydrexidine in D2L receptor-transfected MN9D cells and pituitary lactotrophs». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 301 (3): 1179-1189. PMID 12023553. doi:10.1124/jpet.301.3.1179. 
  25. ↑ Ahlenius S (May 1999). «Clozapine: dopamine D1 receptor agonism in the prefrontal cortex as the code to decipher a Rosetta stone of antipsychotic drugs». Pharmacology & Toxicology 84 (5): 193-196. PMID 10361974. doi:10.1111/j.1600-0773.1999.tb01482.x. 
  26. ↑ Bonner LA, Chemel BR, Watts VJ, Nichols DE (September 2010). «Facile synthesis of octahydrobenzoisoquinolines: novel and highly potent D1 dopamine agonists». Bioorganic & Medicinal Chemistry 18 (18): 6763-6770. PMC 2941879. PMID 20709559. doi:10.1016/j.bmc.2010.07.052. 
  27. ↑ Matera C, Calvé P, Casadó-Anguera V, Sortino R, Gomila AM, Moreno E, Gener T, Delgado-Sallent C, Nebot P, Costazza D, Conde-Berriozabal S (January 2022). «Reversible Photocontrol of Dopaminergic Transmission in Wild-Type Animals». International Journal of Molecular Sciences (en inglés) 23 (17): 10114. ISSN 1422-0067. PMC 9456102. PMID 36077512. doi:10.3390/ijms231710114. 
  28. ↑ Maguire, G. A.; Lasalle, L.; Hoffmeyer, D.; Nelson, M.; Lochhead, J. D.; Davis, K.; Burris, A.; Yaruss, J. S. (2019). «Ecopipam as a pharmacologic treatment of stuttering». Annals of Clinical Psychiatry 31 (3): 164-168. PMID 31369655. 
  29. ↑ «First Patient Dosed in Emalex Biosciences Phase 2 Clinical Trial for Stuttering - Emalex Biosciences». 
  30. ↑ Sibley DR, Luderman KD, Free RB, Shi L (May 2021). «Novel Cryo-EM structures of the D1 dopamine receptor unlock its therapeutic potential». Signal Transduction and Targeted Therapy 6 (1): 205. PMC 8141052. PMID 34023856. doi:10.1038/s41392-021-00630-3. 
  31. ↑ Zhuang Y., Krumm B, Zhang H, Zhou XE, Wang Y, Huang XP, Liu Y, Cheng X, Jiang Y, Jiang H, Zhang C, Yi W, Roth BL, Zhang Y, Xu HE. (May 2021). «Mechanism of dopamine binding and allosteric modulation of the human D1 dopamine receptor». Cell Research 31 (5): 593-596. PMC 8089099. PMID 33750903. doi:10.1038/s41422-021-00482-0. .