Pentostatina
| pentostatina | |
|---|---|
| nombre de la IUPAC | |
| (8R) -3 - [(2R, 4S, 5R) -4-hidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il] -7,8-dihidro-4H-imidazo [4,5-d] [1, 3] diazepin-8-ol | |
| Características generales | |
| Fórmula molecular o cruda | C 11 H 16 N 4 O 4 |
| Masa molecular ( u ) | 268.26914 |
| Apariencia | sólido cristalino incoloro |
| número CAS | |
| Número EINECS | 637-271-5 |
| código ATC | L01XX08 |
| PubChem | 439693 |
| Banco de medicamentos | DB00552 |
| SONRISAS | C1C(C(OC1N2C=NC3=C2NC=NCC3O)CO)O |
| Propiedades fisicoquímicas | |
| Constante de disociación ácida (pKa) en K. | 5.2 |
| Solubilidad en agua | 30 mg/ml |
| Coeficiente de reparto 1-octanol / agua | −1,1 |
| Temperatura de fusión | 220-225 °C |
| Datos farmacocinéticos | |
| Enlace proteico | 4% |
| Metabolismo | hepático |
| Media vida | 5,7 horas (2,6-16 horas) |
| Excreción | orina |
| Propiedades toxicológicas | |
| DL50 ( mg /kg) | 122 mg/kg, administración intravenosa en ratón |
| Información de seguridad | |
La pentostatina , un análogo estructural de la desoxiadenosina , es un antibiótico antineoplásico producido por Streptomyces antibioticus .
Se diferencia de los nucleósidos fisiológicos, adenosina y desoxiadenosina , por la interposición de un puente metileno (-CH 2 -) entre el N1 y el C6 del anillo de purina , la falta de un grupo amino y la presencia de un hidroxilo en el anillo. La molécula de azúcar , la desoxirribosa , es común tanto a la pentostatina como a la desoxiadenosina, mientras que la adenosina contiene ribosa .
Debido a su estructura, la pentostatina tiene una mayor afinidad de unión por la enzima adenosina desaminasa que los sustratos fisiológicos de la enzima.
El fármaco es un antimetabolito antagonista de las purinas que actúa como inhibidor de la adenosina desaminasa; probablemente ejerce su actividad citotóxica al interrumpir el metabolismo normal de las purinas y la síntesis de ADN o ARN .
Los linfocitos son particularmente sensibles a sus acciones (células T más que células B). El fármaco potencia la actividad antiviral y antineoplásica de la vidarabina , que suele metabolizarse rápidamente por la adenosina desaminasa.
Propiedades físico-químicas
Cristales blancos con un punto de fusión de 220-225 °C, que se oscurecen a temperaturas superiores a 150 °C. [a] = + 76,4 ° (c = 1 en agua) pKa = 5,2
La sustancia, en solución acuosa a pH 7, se absorbe en los rayos UV a una longitud de onda de 282 nm.
La pentostatina debe almacenarse a temperaturas entre 4 y 8 °C.
Farmacocinética
En humanos, la farmacocinética de la pentostatina es lineal y las concentraciones plasmáticas aumentan en proporción a la dosis. Tras la administración de una dosis única de 4 mg/m², por perfusión de 5 minutos, la semivida terminal media es de 5,7 horas (valores entre 2,6 y 10 horas), el aclaramiento plasmático medio es de 68 ml/min/m² y casi El 90% de la dosis se excreta en la orina en forma de pentostatina inalterada y/o metabolitos (como lo demuestra la determinación de la actividad inhibidora de la adenosina desaminasa). Estudios en animales han demostrado que el fármaco se distribuye rápidamente en todos los tejidos corporales, alcanzando concentraciones en diferentes órganos que varían según la especie.
La pentostatina se distribuye pobremente en el líquido cefalorraquídeo, con picos de concentración que son aproximadamente el 10% de las concentraciones plasmáticas. El volumen medio de distribución es de 0,59 l/kg; la unión a proteínas plasmáticas es débil (aproximadamente 4%). Las concentraciones de pentostatina, tras la administración IV, descienden según una tendencia bifásica.
Espectro de Acción
La pentostatina se usa en el tratamiento paliativo de la reticuloendoteliosis leucémica (leucemia de células pilosas) que no responde adecuadamente a la terapia con interferón a. También se administró en combinación con vidarabina. En el tratamiento de las neoplasias linfoides crónicas, especialmente en la reticuloendoteliosis leucémica, se produce una respuesta en casi el 100% de los casos; se logra una respuesta completa en aproximadamente la mitad de los pacientes. Otras formas linfoides crónicas también responden, pero en porcentajes más bajos: los pacientes con leucemia linfocítica crónica muy tratados previamente responden a la terapia en el 20% de los casos, mientras que aquellos con micosis fungoide refractaria responden en alrededor del 40% de los casos.
En el tratamiento de la reticuloendoteliosis leucémica, la pentostatina se administra en dosis única de 4 mg/m² semanales durante dos semanas o, excepcionalmente, de 5 mg/m²/día durante dos días. Puede inyectarse por vía intravenosa o por perfusión de 20-30 minutos después de la dilución en 25-50 ml de solución glucosada al 5% o suero fisiológico. Las dosis requeridas en la leucemia aguda están severamente limitadas por la toxicidad severa de la pentostatina.
Efectos secundarios
La pentostatina comúnmente puede causar neurotoxicidad central dependiente de la dosis y mielosupresión (especialmente linfopenia). También puede ocurrir toxicidad renal y pulmonar, mialgia, fotofobia, conjuntivitis y hepatitis reversible. Otros efectos secundarios son náuseas, vómitos, anorexia, diarrea, dolor abdominal y flatulencia; reacciones dermatológicas (eritema, exantema, eccema, etc.) y de origen alérgico; trastornos cardiovasculares (anomalías en el ECG, arritmias, dolor torácico y tromboflebitis); trastornos del sistema respiratorio (tos, infecciones del tracto respiratorio superior, disnea, bronquitis, neumonía, faringitis, rinitis y sinusitis).
La pentostatina está contraindicada en casos de hipersensibilidad, insuficiencia renal, infecciones y embarazo. No se recomienda su uso durante la lactancia, ya que no se sabe si el fármaco pasa a la leche. Cuando se producen efectos secundarios graves, se debe suspender el medicamento o, al menos, reducir las dosis. Durante el tratamiento, pero también después de la interrupción, se deben realizar controles hematológicos con frecuencia, especialmente en pacientes con un mayor riesgo de mielosupresión, por ejemplo, aquellos con leucemia de células pilosas. En pacientes con este tipo de enfermedad, las células ciliadas periféricas deben ser monitoreadas periódicamente para evaluar la respuesta al fármaco. Además, se debe realizar un seguimiento estrecho de los pacientes en tratamiento para detectar signos de toxicidad no hematológica (p. ej., neurológica). Se debe evaluar la función renal antes de iniciar la terapia con pentostatina con la determinación de la creatinina y/o la depuración de creatinina ; esto también debe ocurrir periódicamente durante la terapia. Si se desarrolla una infección durante el tratamiento con pentostatina, debe suspenderse hasta que se controle la infección.
En caso de sobredosis de pentostatina, el tratamiento incluye, tras la suspensión del fármaco, medidas de soporte adecuadas al tipo de toxicidad. No se conoce un antídoto específico.
La administración concomitante de pentostatina y fludarabina puede estar asociada con toxicidad pulmonar severa o fatal. Se observaron anomalías en la función renal y hepática en algunos pacientes que recibieron tratamiento concomitante con alopurinol y pentostatina, y en un paciente se desarrolló una vasculitis necrosante mortal.
Bibliografía
- JC Hanvey y col., Bioquímica 27, 5790, 1988; JF Smyth y col., Cancer Chemother. Farmacol. 5, 93, 1980; AE Staubus y col., Biochem. Farmacol. 33, 1633, 1984; FJ Cummings y col., Clin. Farmacol. El r. 44, 501, 1988; JB Johnston y col., J. Nat. Instituto de Cáncer 80, 765, 1988; JC Steinmetz y col., Am. J. Med. 86, 499, 1989; PJ O'Dwyer y col., Ann. Interno. Med. 108, 733, 1988.
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